对于大多数死于癌症的人来说，最初的肿瘤扩散是罪魁祸首。'转移是杀死大多数癌症患者的原因，'宾夕法尼亚大学兽医学院的教授Serge Fuchs说。'然而，专门针对转移过程的药物并不多。'在Nature Cancer杂志上发表的一篇论文中，Fuchs与来自其他地方的研究人员合作，研究了促进癌症扩散的分子机制，并确定了阻止癌症扩散的策略。使用被称为p38α激酶的酶的抑制剂，他们成功地减少了黑色素瘤小鼠模型的转移，显着延长了生存时间。Fuchs说：'在我看来，这种疗法可以与切除原发肿瘤的手术治疗或者是其他癌症治疗相结合。'这项研究是在宾夕法尼亚大学兽医学院的Ellen Pure、佩雷尔曼医学院的Constantinos Koumenis、Sandra Ryeom和Ben Stanger，以及附近的Wistar Institute的Dmitry Gabrilovich等人多年的研究和合作中得出的。所有研究都集中在癌症生物学的不同方面。 图片来源：https://cn.bing.com这些探讨大多围绕着肿瘤衍生因子(TDF)展开：肿瘤分泌的各种蛋白质、脂类、囊泡、遗传物质、信号分子和其他化合物，在某些情况下，这些化合物会在体内传播。科学家们认为，这些因素中的很多都有助于'为癌症土壤的生长做好准备'，也就是通常所说的'为转移瘤的生长做好准备'，这使得正常组织中的某些区域更适合肿瘤细胞的生长，而肿瘤细胞也同样在体内移动，并向这些区域扩散。Fuchs说：'我们一直在说，肿瘤和肿瘤因子是如何不同的，它们的化学性质是如何不同的，它们的受体是如何不同的，以及不同类型的正常细胞是如何感知它们的。但总的来说，肺里的这些区域会导致恶性细胞扩散，并促进它们的生长，因为它们和转移瘤是一样的。'为了研究到底是什么导致了转移，研究人员最初寻找区分黑色素瘤肿瘤细胞的元素，这些细胞往往比转移程度较低的黑色素瘤细胞转移程度更高。当他们将TDF从更具侵袭性的肿瘤中引入正常小鼠体内时，这些动物形成了转移前的微环境：有利于癌症转移的区域。从恶性程度较低的黑色素瘤中获得TDF的动物几乎没有发育出这些微环境。他们也注意到了p38，因为它被认为是对癌细胞分泌的某些因子的反应。他们观察到它的激活与转移相关，由高转移性黑色素瘤的TDF激活程度更高，而由低转移性黑色素瘤激活程度更低。为了证实这种酶在转移过程中是重要的，研究小组尝试了两种策略：要么用基因操作去除这种酶，要么用一种抑制剂阻止激酶的活性，阻止它激活的途径。'通过这两种方法，我们都没有得到转移前的微环境，'Fuchs说。为了给他们的发现提供一个临床背景，他们观察了黑色素瘤患者的白细胞。那些没有转移迹象的患者的p38活化水平明显低于那些被诊断为转移性疾病的患者。接下来，他们检查了使用转移性肿瘤来源的TDF的小鼠的肺，以进一步了解p38是如何培育转移前微环境的。研究小组发现TDF在肺成纤维细胞(结缔组织细胞)中激活p38，可以增加成纤维细胞的活性，并刺激成纤维细胞激活蛋白(FAP)的产生。FAP是一种被Puré长期关注的分子，已经被证明可以影响肿瘤的生长和转移。FAP的产生有助于募集称为中性粒细胞的免疫细胞，中性粒细胞进一步作用于肺组织内转移前微环境中，增强其捕捉和刺激转移细胞生长的能力。为了防止这种微环境的形成，以及理想情况下的防止转移，Fuchs和他的同事用两种不同的p38抑制剂对小鼠进行了治疗，同时也通过手术切除了小鼠的原发肿瘤。这两种治疗都抑制了癌症向肺部的扩散，延长了动物的存活时间。他们测试的其中一种疗法是ralimetinib，这是一种实验性癌症药物，在治疗原发性肿瘤方面的表现不佳。但初步试验表明，它是相对安全的，这表明它可能是抗癌武器库中的一种特殊弹药，抑制了原发肿瘤的扩散能力。参考资料：Blocking tumor signals can hinder cancer's spreadJun Gui et al， Activation of p38α stress-activated protein kinase drives the formation of the pre-metastatic niche in the lungs， Nature Cancer (2020). DOI：10.1038/s43018-020-0064-0
