脓毒症患者的微循环：从生理到临床干预

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前言

危重病患者心输出量和组织灌注减少的原因有很多，患者是否能够存活，一方面需要尽早明确病因及针对病因的治疗，另一方面也依赖于在正常生理环境恢复之前进行持续的支持治疗。复苏学相关指南长期以来一直关注于全身整体的血流动力学参数的变化，如心输出量，以及一些间接反映血流量和组织灌注的指标，比如乳酸。近年来，对微循环的评估和管理越来越受到关注，微循环作为耗氧系统(组织中的实质细胞)和供氧系统(循环系统)之间相互联系的媒介，起着输送营养物质和清除代谢产物的作用，从而维持正常的组织生理功能。

持续的氧气供给是细胞进行有氧代谢的必要条件，气体交换发生在肺血管系统，氧合后的血液通过心血管系统进入体循环，氧气通过微循环弥散至组织细胞，然后通过有氧呼吸过程生成三磷酸腺苷(A TP)，主要是通过线粒体中的氧化磷酸化作用。

微循环是一个由小血管(直径< 100μm)形成的网络，包括小动脉、毛细血管和小静脉。其成分包括内皮细胞、平滑肌细胞(主要位于小动脉)、红细胞、白细胞和血小板。微循环的结构使得每个细胞至少与一根毛细血管相毗邻，从而满足了氧气从血管到细胞进行被动扩散的需求。

休克复苏的早期目标是恢复血流量、氧供应和器官灌注压，最终目的是改善微循环灌注和保证细胞的有氧代谢。本篇文章概述了微循环的本质、脓毒症时微循环障碍的病理机制，以及改善微循环和组织灌注的方法。

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脓毒症时的微循环功能障碍

脓毒症的特点包括一些全身大循环的改变，比如血容量的相对不足、血管张力的减低、心肌收缩力的减低等，也包括一些微循环的改变，以及细胞水平的氧摄取与利用障碍。

脓毒症往往会导致微循环的功能异常，在重症患者中尤为明显。一些全身与系统的血流动力学指标与微循环灌注的情况并无很好的相关性，当这些全身的血流动力学指标（比如MAP）得到纠正之后，微循环的异常很可能仍持续存在。

心血管系统负责血液在全身的循环，但微循环却能主动和被动地调节红细胞和血浆在各个组织器官的分布(图20.1)。在脓毒症动物模型中，脂多糖(LPS)诱导的微血管异质性和氧扩散距离的增加影响了红细胞的分布和心脏内的氧气流动，进而导致组织缺氧。内皮细胞功能障碍和糖萼破裂可导致微血栓形成、毛细血管渗漏、白细胞滚动和红细胞叠连体的形成。微循环的改变增加了氧的扩散距离，并且由于脓毒症时微循环灌注的异质性，可能会导致缺氧区域在氧合良好区域附近不断进展。改善组织灌注和氧合应该是任何复苏措施的最终目标。

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血流动力学调节的生理机制

脓毒性休克是指脓毒症所导致的氧供应无法满足组织细胞生理活动及器官功能需求的一种状态，它比单纯的脓毒症致死率更高。在临床上，通常定义为在充分液体复苏的基础上，仍需要血管活性药物维持MAP高于65mmhg，并且血乳酸高于2mmol/L（18mg/dL）。复苏措施有效的前提是在全身血流动力学与微循环之间形成一致。也就是说，全身血液循环参数的纠正必须与微循环灌注、组织细胞氧供以及组织细胞正常生理功能的改善情况相平行。在许多休克的状态下，虽然MAP已经恢复，但组织细胞仍维持在灌注不足的状态。

在复苏过程中这种血流动力学改变的不一致性潜在的病理生理学机制可能包括炎症反应的失调，细胞因子风暴，氧自由基的过度活化，内皮细胞表面糖萼的降解与脱落，内皮细胞功能障碍与通透性增高、线粒体功能障碍等。

全身血流动力学的参数纠正之后微循环灌注不足仍持续存在的现象已经在大量研究中被观察到，而且往往会导致更差的预后。Ince提出了四种不同类型的微循环改变，这可能是微循环与大循环血流动力学不一致的基础：

I型（阻塞性）：异质性微循环血流，即在正常毛细血管周围存在阻塞的毛细血管，在全身血流动力学参数恢复正常后，持续存在此种类型的微循环功能障碍，往往会造成不良的预后。全身血流动力学参数与微循环灌注同步改善的患者器官衰竭的风险更低。

II型（血液稀释/贫血）：贫血或血液稀释导致毛细血管密度减低。血液的稀释可以导致红细胞充盈的毛细血管减少，进而导致氧气在携氧红细胞和组织细胞之间的扩散距离增加。

III型（低灌注）：血管收缩或填塞引起的微循环流量减少。动脉血管收缩导致微循环缺血，或静脉压力升高，从而导致微循环填塞。

IV型（分布型）：毛细血管渗漏引起组织水肿，进而导致红细胞与组织细胞之间扩散距离增加。

关于舌下微循环评估的第二个共识是在2018年发表的，它引入了一个分类系统，以更好地描述微循环改变，而不仅仅是基于脓毒症的背景下。此分类包括：

I型：完全停滞的毛细血管（循环停滞，血管活性药物过度使用）

II型：有血流的毛细血管数量减少（血液稀释）

III型：在有血流的血管旁边存在停止流动的血管（脓毒症，出血，血液稀释）

IV型：毛细血管内血流高动力状态（血液稀释，脓毒症）

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内皮细胞与凝血的作用

正常的微循环可以通过自我调节机制保证微循环血流在一定范围内不受体循环血压改变的影响，维持充分灌注的毛细血管网（图20.2）。这种自动调节系统中最重要的角色就是内皮细胞。

内皮细胞糖萼是一层附着于血管腔内皮细胞表面带负电荷、富碳水化合物的物质，由蛋白聚糖、糖蛋白、唾液酸、粘多糖（GAGs）、血浆蛋白等组成。多种蛋白质如白蛋白、纤维蛋白原、纤连蛋白、血栓调节蛋白、抗凝血酶III、超氧化物歧化酶、细胞黏附分子等均与GAGs相互作用。

内皮细胞糖萼控制着毛细血管通透性，在其中起到屏障的作用。

糖萼上的负电荷可以阻止一些带负电荷的蛋白质如白蛋白渗漏至血管外，从而也阻止了液体向血管外的渗漏。糖萼还可以起到阻拦白细胞与内皮细胞之间黏附过程的作用，所以在内皮细胞活化过程中糖萼的脱落可能是炎症反应发生的关键因素。糖萼可能还作为机械感受器，介导了剪切力作用下一氧化氮的释放。血管内皮的通透性在调节血管内和组织间隙之间体液平衡以及调节器官的生理功能方面均具有重要意义。

在脓毒症过程中，内皮细胞糖萼被在炎症反应过程中激活的各种酶所降解，比如金属蛋白酶、肝素酶和透明质酸酶。在炎症状态下这些酶被活化氧自由基、TNF-α、IL-1β等所激活。还有研究发现在脓毒症时糖萼的厚度明显降低。一些观察性研究发现，内皮损伤标志物的水平与脓毒症严重程度之间存在相关性。糖萼的降解导致了血管通透性增高、血管的过度扩张、微血管血栓形成以及白细胞的大量黏附。

炎症反应介导的糖萼降解可能会导致脓毒症中的器官功能障碍，如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾功能衰竭和肝功能障碍。多种炎症因子均已被证实与糖萼的降解过程有关，如TNF-α、IL-1β、,IL - 6、IL- 10。

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微循环的评估

5.1 微循环的目标

大循环的参数（如MAP）并不能很好地预测心输出量。在血流量减少的初期，机体往往可通过交感神经反应以及神经调节系统来维持MAP的恒定，因此，对于休克的早期评估，MAP并不是一个好的指标。事实上，全身的血液动力学参数的改变并不标志着休克的开始，而仅仅表明心血管系统已开始失代偿，对微血管血流的监测才使休克的早期发现成为可能（图20.3）。

5.2 临床评估

5.2.1 毛细血管再充盈时间

毛细血管再充盈时间(CRT)定义为远端毛细血管床(比如指端)受压褪色后在压力去除后重新变为潮红色所需的时间。一直以来，CRT的正常上限被认为是2 s，但最近的一些研究表明，CRT的正常上限是3.5-4.5 s。然而，CRT受到多种因素的影响，比如年龄、体温等，在不同的检查者之间也存在着主观因素的差异。

Hernandez等报道了CRT和中心到趾端的温差(Tc-toe)两种参数的改善，比中心静脉血氧饱和度(ScvO2)和中心静脉-动脉CO2分压差(P[cv-a]CO2 gap)等代谢参数更能预测复苏的成功。在他们的研究中，CRT和Tc-toe在6h内恢复正常，均与复苏成功独立相关。这或许提示我们，在评估外周灌注情况时，CRT和Tc-toe等非侵入性指标完全可以替代有创性指标。

经过初步复苏治疗后，CRT检测提示外周灌注仍持续异常的患者，往往更容易发生各种并发症比如器官功能衰竭，最终存活率也更低。

5.2.2 皮肤花斑

皮肤花斑的定义是一种青紫色的皮肤变色，并呈现明显的斑片状改变，通常表现在肘部或膝盖附近。这是小血管收缩的结果，通常被认为反映了皮肤灌注的异常。皮肤花斑评分系统是根据从膝盖到外周的花斑扩张范围，评为0到5分，是一种简单可靠的用于评估外周灌注的工具（图20.4）。在ICU的患者中，较高的皮肤花斑评分已被发现与更高的死亡率相关。

5.3 生化指标

生化指标是反应整体灌注情况的常用指标，不论在ICU还是普通病房均被广泛应用。混合静脉血氧饱和度(SvO2)、ScvO2、乳酸和P[cv-a]CO2间隙是最常用的指标。

5.3.1 SvO2和ScvO2

利用SvO2，通过Fick公式可以计算心输出量：

SvO2= SaO2-（VO2/心输出量*Hb*1.34）

（Hb为血红蛋白浓度，SaO2为动脉氧饱和度，VO2为全身氧耗）

当SaO2、VO2和Hb保持不变时，心输出量的下降首先会导致氧摄取速率的增加，之后便导致SvO2的下降。SvO2的正常值在70%到75%之间。SvO2的测量需要使用到肺动脉导管，但ScvO2可以从中心静脉导管中简单获得，虽然二者有轻微差异，但通常可用ScvO2替代SvO2。

5.3.2 乳酸

乳酸可能是脓毒症复苏中最常用的生化指标，它测量最便捷快速，可通过POCT检测（即时检测）快速完成。与SvO2和ScvO2相比，乳酸的测量并不需要中央静脉通路。

乳酸是无氧代谢的产物，因此可以提示组织供氧不足或代谢不良。乳酸被纳入最新的脓毒性休克的定义中。在排除血容量不足的前提下，乳酸水平>2 mmol/l和需要血管活性药物维持MAP >65 mmHg两因素被认为与死亡率>40%相关。已有研究证明，乳酸清除率对复苏的指导作用并不亚于ScvO2的监测。

5.3.3 中心静脉-动脉CO2分压差

P[cv-a]CO2分压差可作为大循环和微循环评估的辅助指标。使用中心静脉导管，可以测量ScvO2来反映组织缺氧的情况，也可以计算P[cv-a]CO2分压差来反映心指数。经过24小时治疗后仍有持续的P[cv-a]CO2分压差>0.8kPa (6 mmHg)，被发现与较高的死亡率有关。

CO2的溶解度是O2的20倍，因此是一个更敏感的反应低灌注的指标。当由于灌注不足或毛细血管功能障碍导致氧气弥散障碍时，CO2仍可以进入静脉系统。如果一个患者ScvO2 >70%且乳酸水平持续升高，此时P[cv-a]CO2分压差的升高可能反映了微循环水平上的O2弥散障碍。

5.4 外周灌注指数

外周灌注指数是基于指脉氧测量信号进行的分析，是外周组织脉搏血流与非脉搏静态血流的比值。它是一种无创的方法，使用无处不在的脉氧仪即可进行测量。在Lima等人2002年的一项研究中，采用外周灌注指数<1.4来预测外周灌注不良，外周灌注指数<0.2来预测ICU脓毒症患者复苏后的死亡率，最终发现预测的准确性与乳酸相似。

 

5.5 手持式显微镜

手持式显微镜从20世纪90年代开始应用于临床，这对我们进一步理解脓毒症状态下的微循环起到至关重要的作用。通过显微镜我们可以观察到毛细血管中的红细胞。最新的第三代手持式显微镜基于入射暗场成像（IDF）技术，与基于侧流暗场成像（SDF）技术的前几代产品相比，具有更高的分辨率，可以观察到更多的毛细血管。

最常用的显微镜观察的区域为舌下微循环，可以观察到的微循环异常包括灌注血管异质性、灌注血管比例、小微血管总密度、微血管血流指数（MFI）的增加。最近的研究发现，微循环的改变可能会体现在灌注血管比例和MFI的改变上。

MFI被用来描述微循环灌注的流速。显示屏分为四个象限，通过观察计算得出红细胞的平均流速，根据流速不同分为缺失（0）、间断（1）、缓慢（2）与正常（3）四个等级，MFI<2.6同时伴有心动过速（>90bpm）被发现是院内死亡风险增加的独立危险因素。

手持式显微镜也可以用来测量微循环的灌注边界区域，也就是计算糖萼上允许红细胞自由穿透的可渗透区域的大小，这也提供了一个反应糖萼损害程度的指标。已有研究表明，与健康对照者相比，危重病人灌注边界区域增加，这反映了内皮糖萼厚度的减少。灌注边界区域的测量结果具有良好的可重复性，在不同观察者间也具有较高的可靠性，是指导脓毒症复苏和决策的理想工具。

复苏过程中对微循环的监测有助于明确我们的干预措施是否成功地改善了组织的灌注和氧合，是否恢复了血流动力学的一致性。

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我们如何来调控脓毒症过程中的微循环

微血管的灌注情况与驱动力(毛细血管出入端压力差)、血管半径(四次方)直接相关，与血液粘稠度呈负相关。静脉补液是脓毒症患者支持治疗的主要手段，可以通过提高驱动力、降低血液粘稠度以及影响血细胞与血管内皮细胞之间相互作用等方式来增加微血管灌注。

在诊断为严重脓毒症后的早期(<24小时)，充分的补液扩容已被证明可以改善微循环灌注，但在晚期(>48小时)并没有观察到类似的效果。在改善微循环方面晶体液和胶体液孰优孰劣也还没有定论。

对微循环变量（如MFI）的监测评估可能有助于判断对补液治疗的需求。Pranskunas等人的一项研究，使用全身血流动力学的一些参数如少尿、MAP、ScvO2和高乳酸血症，以及MFI，作为选择ICU患者进行液体治疗的工具。在MFI <2.6的患者中，经过液体治疗之后MFI中位数显著升高，同时器官灌注受损的临床体征的中位数显著下降。相比之下，对于MFI>2.6的患者，液体治疗并没有增加MFI中位数，也没有减少器官灌注受损的临床症状体征。这表明，在MFI正常或接近正常的患者中，微循环血流并不是导致持续器官功能障碍的原因。由于没有一个大循环变量能够辨别出哪些患者MFI <2.6，所以直接评估微循环血流情况可能有助于指导有关液体治疗的决策。

Hanson等人研究了严重恶性疟疾患者中的自由液体复苏，乳酸酸中毒的严重程度与用正交极化光谱法(OPS)观察到的红细胞滞留程度相关，而与低血容量的程度并不相关。自由液体复苏并不显著增加红细胞滞留的程度，但它确实增加了液体超负荷与毛细血管通透性增高带来的潜在致命并发症的风险。除了反对在严重恶性疟疾患者中无限制地补液外，他们的研究结果还表明，直接观察和评估微循环功能障碍的类型可能会帮助我们判断液体治疗是否有效。

此外，高血容量也与脓毒症患者的微循环功能障碍和糖萼降解增加相关。在一项对冠状动脉旁路手术患者的研究中，心房利钠肽(ANP)水平的升高先于炎症细胞因子的升高和糖萼的降解脱落。Chappell等人还观察到，容量负荷增加和高血容量时，会出现ANP水平的升高和糖萼的脱落。ANP已被证明能在猪心脏中独立地诱导内皮细胞糖萼的脱落，syndecan-1（糖萼降解产物）水平的升高和电镜下观察到的糖萼组织形态上的降解证实了这一点，这进而可导致血管通透性增加。

在一项对严重脓毒症患者的研究中，与syndecan-1较低的患者相比，syndecan-1水平高的患者在大容量液体复苏后气管插管的风险更高。这可能反映了糖萼降解所导致的血管通透性增加，使得呼吸衰竭的风险增加。

除了作为胶体液使用外，白蛋白可能对微循环还有其他有益的作用。Sphingosine-1-phosphate(S1P)是一种重要的维持血管通透性的血浆磷脂。S1P可以抑制金属蛋白酶的活性，也就减缓了syndecan-1的丢失及糖萼的降解。红细胞是S1P的重要来源，白蛋白可以作为将S1P从红细胞运输至血管内皮细胞的载体，从而减弱糖萼的降解。

对于失血性休克的患者，输红细胞对微循环的改善作用，已被证实与大循环和血红蛋白水平的改善是不相关的。Nielsen等人的系统性综述未能在大多数危重症患者中发现输注红细胞的益处，然而，他们也认同一些研究所发现的，组织氧合或微循环异常的患者在输血后病情确有改善。

静脉血管扩张剂理论上可以通过扩张毛细血管后小静脉来改善微循环血流情况，可以降低跨毛细血管压力和液体的组织外渗。在血管麻痹性休克中，大循环血管是舒张的，而微循环是血管收缩的状态。关于硝酸甘油对脓毒性休克微循环影响的研究，目前还是存在争议的。Spronk等人发现它确实改善了微循环，而Boerma等人的一项更大的随机对照试验中却发现，与安慰剂组相比，硝酸甘油并没有改善微循环。在此研究中，安慰剂组和硝酸甘油组的微循环均有显著改善。硝酸甘油组的MFI中位数值由1.67提高到2.71，安慰剂组的MFI中位数值由1.42提高到2.71。这可能是由于其他的复苏措施已足以使MFI值恢复到接近正常。然而，硝酸甘油对脓毒性休克的治疗或许还是有用的，但要求其使用必须是基于患者微循环功能障碍的类型以及所处的复苏阶段，而且必须在监测、评估及定量分析微循环的条件下进行精确滴定。

随着血管活性药物剂量的增加，动脉血压逐渐升高，但这并不能改善MFI、灌注血管的比例、血管密度或者异质性指数。血管活性药物导致的动脉血压升高和微血管灌注改善之间存在的分离现象，可能是由于毛细血管后小静脉和毛细血管前小动脉之间出现了分流以及SvO2的持续升高（这在脓毒性休克的初期非常常见）。

最后，在不合并出血事件的危重症患者中，输注新鲜冰冻血浆(FFP)可以导致syndecan-1和凝血因子VIII的水平下降，提示内皮细胞功能的改善。这可能是ADAMTS13水平升高和von Willebrand因子水平降低的结果。

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结论

微循环是氧气输送到组织细胞的重要界面。没有正常的微循环，有氧代谢的恢复是不可能的。提高对微循环功能障碍的理解，有助于解释在全身血流动力学参数恢复正常的情况下，组织缺氧仍持续存在。

微循环在危重病中的重要性日益凸显，更新和更复杂的监测技术，使得用微循环来指导复苏进行目标导向的治疗成为可能。除了常规的临床检查和生化指标，手持显微镜的发明使得毛细血管也变得可视化，而且一系列指标、分级标准的制定也使得观察结果具有较可靠的重复性。随着这些设备的使用越来越广泛，它们今后可能会常规用于脓毒症的管理以及其他影响血流动力学的临床情况。

对如何更好的处理脓毒症中的微循环功能障碍，我们虽已有一些进展，仍存在很多未知的内容。例如，为什么低血容量和高血容量都对微循环和内皮细胞糖萼有负面影响，哪种液体最利于恢复灌注和维持内皮完整性，这些都有待进一步研究明确。随着越来越多的临床研究开始着眼于手持显微镜和基于微循环状态的治疗，我们也许会看到脓毒症的血流动力学管理将变得更加微妙和个体化。

 

-THE END-

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来源：Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2020

编译：周骁钰

东风文献速递-浙大二院急诊医学科文献解读团队