Cell：首次发现现代非洲人拥有尼安德特人基因

dandong819 2020-06-09

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尼安德特人复原图

人类的祖先从非洲诞生，又走出非洲扩散到世界各地。尼安德特人曾与人类祖先在时空轴上并存，他们之间的杂交如何发生，又如何影响现代人类的进化过程？古DNA的存在或许能帮助科学家们破译演化之谜。

随着研究人员在化石中提取到DNA，人类的起源历史变得愈加清晰。现代人类、尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先大约生活在50万年前。

当现代人类的祖先仍在非洲生存时，进化成为尼安德特人的族系来到了欧亚大陆，占领了欧洲、中东和亚洲的一部分区域。大约十万年前，现代人走出非洲，与尼安德特人接触并发生杂交，直至约三万年前尼安德特人灭绝。

准确鉴定现代人基因组中的尼安德特成分能使我们更好地认识现代人祖先与尼安德特人的杂交历史以及获得其在功能、进化和表型上的重要意义。

已有研究发现，非非洲人基因组中含有约2%的尼安德特成分。值得注意的是，东亚人比欧洲人多20%的尼安德特成分。包括人口和选择的相互作用、非杂交族群的稀释作用以及多次杂交在内的多种模型都被提出用以解释这一现象。

2020年1月30日，普林斯顿大学Joshua Akey团队在 Cell 上发表题为：Identifying and interpreting apparent Neanderthal ancestry in African individuals 的研究论文。

该研究提出一种全新的基因组鉴定方法（不使用“非杂交”群体作为参考基因组）——IBDmix，对千人基因组2504个不同族群的现代人数据进行分析，首次在非洲人中鉴定尼安德特序列，同时对非非洲人群体重新分析，拓展、更新现代人群的尼安德特成分图谱，并探索发现适应性杂交对人类进化及现代人表型变异的作用和影响。

鉴定现代人基因组中的尼安德特成分，需要能够区分来自杂交的真实尼安德特序列与源于共同祖先的ILS（imcomplete lineage sorting）序列。已有鉴定方法，例如S*和CRF等，都通过利用“未与尼安德特人发生杂交”的现代人参考基因组——通常为非洲人群（YRI）——控制由于ILS序列存在而产生的假阳性。与此不同的是，IBDmix基于identity by descent（IBD），并不使用现代人参考基因组，而是通过控制计算的IBD概率值和杂交序列长度降低假阳性。多种模拟分析证明IBDmix在FPR、FDR、power等多项指标中表现优异，并比前人方法S*功效更高（图一）。

图一

随后，通过利用IBDmix对千人基因组数据分析，研究人员首次在5个非洲族群里发现超出预计的尼安德特成分（从ESN中16.4Mb／人到LWK中18.0Mb／人）。特别地，非洲人中鉴定的尼安德特序列94%与非非洲人的尼安德特序列重合。而非非洲人中，东亚人（55Mb／人）与欧洲人（51Mb／人）的差异也从前人发现的约20%降到8%（图二）。

图二

为了进一步分析非洲人中鉴定出的大量尼安德特序列，研究人员首先通过IBDmix鉴定出非洲人中仅含有少量丹尼索瓦成分，排除掉方法的系统误差。同时，在null model（仅发生尼安德特人与非非洲人的杂交）下，IBDmix仅获得极低的非洲人的尼安德特成分，证明真实数据中非洲人的信号不是源于共同祖先的ILS序列。而在另两种模型中，IBDmix皆可获得相当量的非洲人信号。这两个模型在基础杂交事件之外，分别还有欧洲人回迁到非洲和早期走出非洲的现代人到尼安德特人的基因流动这两个事件。研究人员进一步分析了这两种模型与真实数据中不同群体的尼安德特序列，通过区分不同情况下杂交序列长度分布、非洲人与非非洲人共有的杂交序列在非洲人中的频率，以及去除非洲人与非非洲人共有序列前后东亚与欧洲人的序列比例这三个特性，发现真实数据的结果来自欧洲人回迁到非洲和早期走出非洲的现代人到尼安德特人的基因流动这两个事件的共同贡献，从而提出一个混合模型，涵盖尼安德特人与非非洲人杂交、欧洲人回迁到非洲和早期走出非洲的现代人到尼安德特人的基因流动这三大事件（图三）。

图三

随后，研究人员进一步通过计算非洲人中欧洲人成分与尼安德特成分的重合比例，比较非洲人中东亚成分与尼安德特成分的重合比例，得出将尼安德特成分带到非洲的回迁来自于欧洲人祖先而非东亚人这一结论（图四）。

图四

先前基于“未杂交的现代人参考基因组”的方法（S*等）发现，尼安德特成分在东亚人中比在欧洲人中多20%。然而，IBDmix的结果只显示两者之间8%的差异。为弄清这一差别，研究人员首先将非非洲人中与非洲人共有的尼安德特序列去除，这一手段模拟了前人方法利用参考基因组的原理，结果东亚人与欧洲人的差异扩大到了18%，进一步证明两者之间的差异变化是源于它们各自与非洲人之间的共有序列存在。其次，欧洲人与非洲人特异性共有的序列（欧洲人与非洲人共有、但并不在东亚人与非洲人之间共有）占欧洲人杂交序列的7.2%，相比之下，东亚人与非洲人特异性共有序列仅占东亚人杂交序列的2%。再次，对S*的测试显示，增加所用的参考基因组数目（非洲人群样本量）会显著降低鉴定的非非洲人中尼安德特成分。而只要样本量大于10，S*就会得出东亚人与欧洲人中平均尼安德特成分差异大于20%的结论。这些证据皆显示，已有的东亚人与欧洲人的尼安德特成分差异大是源于未算入由于欧洲人祖先回迁至非洲这一事件导致的共有序列存在（图五）。

图五

与尼安德特人杂交使得现代人在进化中获得适应性变异。研究人员通过分析IBDmix数据集，寻找群体水平上高derived allele frequency同时与尼安德特allele吻合的单倍型序列，从而发现此类适应性杂交的证据。总的来说，作者发现人类基因组上一些与免疫功能以及皮肤毛发表型相关的尼安德特DNA有明显的进化适应性特征。例如，欧洲人中高频率的位点TLR/6/10，能够帮助血细胞鉴定抗原。而非洲人中高频的位点IFNLR1与病毒感染相关、DDB1则与紫外放射敏感度相关（图六）。

图六

总之，该研究表明研究现代人中的古老型人类成分时，走出非洲（Out-of-Africa）和进入非洲（In-to-Africa）这两类扩散都必须被考虑计算在内。目前已分析的每一个现代人都拥有尼安德特成分，无论是非非洲还是非洲人。而与尼安德特人的基因流动很可能存在于每一个现代人的基因组里。作者期待获得更多全面的世界各个地区的样本，尤其是非洲一些被低估和未被深入研究的族群，从而进一步探索人类进化历史进程。