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背景： 胆管癌(CCA)是胆道树的一种侵袭性和异质性恶性肿瘤。虽然CCA是公认的罕见癌症，但它是仅次于肝细胞癌(HCC)的第二大原发性肝肿瘤，占肝胆恶性肿瘤死亡人数的10-20%。早期诊断CCA是具有挑战性的，而且该癌症的侵袭性导致预后不良、死亡率高和治疗选择有限。 CCA的典型特征是癌细胞嵌入到致密的基质中，基质中含有纤维原性细胞、淋巴管和多种免疫细胞。反应性肿瘤间质的功能尚未完全阐明；然而，最近的研究表明肿瘤微环境在CCA的进展和侵袭性中起关键作用。CCA细胞与其他癌细胞和浸润性细胞交换自分泌/旁分泌信号。本文综述了当前对存在于CCA微环境中的不同细胞类型及其相互交换的信号的理解，以支持肿瘤微环境调节CCA的侵袭性和进展的证据。 简介： 2020年6月4日，来自美国耶鲁大学医学院的肝脏中心及消化系统疾病中心的Mario Strazzabosco教授课题组在Hepatology（IF: 14.971）杂志上发表题为“The Tumor Microenvironment in Cholangiocarcinoma Progression”的综述[1]。本文综述了当前对胆管癌(CCA)中肿瘤微环境和细胞间通讯及其在肿瘤进展中的作用的认识。 主要结果： 癌症相关的成纤维细胞(CAFs)。 CAFs是一组激活的肌成纤维细胞，表达多种表型标记物，如：α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、黏液样跨膜糖蛋白podoplanin和细胞表面金属蛋白酶CD10。已有研究表明，高的α-SMA表达与患者较差的生存率相关。CAFs是CCA中促进肿瘤纤维形成和最有可能促进肿瘤进展的主要细胞。CCA中CAFs的起源是异质的，至今仍有争议。通过谱系溯源实验，研究人员发现CAFs起源于肝内肝星状细胞(HSCs)、门脉成纤维细胞(11)或骨髓来源的循环间充质细胞。另一方面，已经排除了CCA细胞从上皮细胞向间充质细胞转变的来源。 图1：基质细胞在肿瘤微环境中的空间关系。 肿瘤导管嵌入致密的间质中，密集的CAFs通过α-SMA来鉴定（绿色）。炎症细胞包括巨噬细胞和中性粒细胞通过表达CD45(红色)识别。核用DAPI染色(蓝色)。一个由识别淋巴管内皮细胞标记物EpCAM的抗体修饰的丰富的淋巴床与肿瘤区域的外围密切对齐。组织学切片取自一个接受肝切除术的肝内胆管癌患者的手术标本。 图2：CCA细胞和CAFs之间的串扰。 CCA细胞分泌介质如PDGF-D和TGF- TGF- 1，可诱导肝星状细胞、门脉成纤维细胞或循环间充质细胞向活化的CAFs分化。CAFs分泌的介质包括PDGF-B、HB-EGF和SDF-1导致CCA肿瘤的生长和侵袭。CAFs也有助于纤维形成，导致ECM重塑和淋巴管生成，促进CCA通过淋巴管内皮细胞(LEC)屏障侵袭。这种肿瘤微环境对CCA的进展和转移是精密调控的。 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。 肝脏巨噬细胞有两种类型:肝脏库普弗细胞和骨髓源性巨噬细胞。在肝损伤中，如胆汁淤滞性肝损伤，两种巨噬细胞均可被活化为经典炎症性M1或替抗炎性M2亚群。在CCA肿瘤组织中，高浸润的巨噬细胞(TAMs)与不良预后相关。在肿瘤干细胞生态位中，TAMs表达M1和M2表型，并在体外显示出增强的黏附和侵袭功能，这表明TAMs在肿瘤中具有多种功能。TAMs可以在多个层面上发挥促侵袭效应。 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。 虽然在感染和其他肝损伤期间，肝脏中性粒细胞通常在炎症反应和病原体清除中发挥作用，但最近的一项研究表明，TANs在癌症的发生和进展中也发挥着重要作用。对eCCA组织的分析发现了浸润的Treg和TANs，这些细胞数量的增加与患者的低存活率相关。肿瘤区域的TANs积累增多也与iCCA的侵袭性增强有关。 图3：CCA细胞与CAFs和TAMs的相互作用。 CCA肿瘤细胞和CAFs分泌多种介质，如CCL2、CSF-1和VEGF-A，它们吸引循环单核细胞进入肿瘤区域。CCA细胞通过分泌IL-13、IL-34和骨激活素促进单核细胞来源TAMs的分化。这些介质特别是CCL2诱导单核细胞分化为TAMs。激活的TAMs使肿瘤微环境在不同程度上更易于肿瘤生长和侵袭。TAMs通过分泌VEGF-A和血管生成素刺激血管生成，它们作用于肝窦内皮细胞(LSEC)。TAMs通过分泌Wnt蛋白(Wnt3a和Wnt7b)直接诱导肿瘤生长。TAMs还通过诱导HIF-1的表达抑制T细胞的抗肿瘤功能。 肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）。 TILs是一组异质性免疫细胞，包括CD20+ B淋巴细胞、CD8+细胞毒性T细胞和CD4+CD25highFOXP3+ Treg。CD4+和CD8+淋巴细胞数量越多，在总体生存、淋巴结转移、静脉和神经周围侵犯方面预后越好。Treg诱导对NK细胞和细胞毒性T细胞的免疫抑制反应，这些作用是通过IL-10和TGF-β1的分泌介导的。此外，Tregs过表达FoxP3, FoxP3是一种与细胞表面CTLA-4上调相关的转录因子。CTLA-4与抗原呈递细胞表达的CD80结合，抑制细胞毒性T细胞的活化，在iCCA中，CTLA-4和CD80在肿瘤-宿主界面的表达均较高，与肿瘤复发和化疗耐药相关。PD-1是另一种免疫检查点蛋白，可与PD-L1结合，促进外周血T细胞衰竭。 图4：免疫检查点由CCA肿瘤和微环境调控。 CCA肿瘤细胞表达高水平的PD-L1，与T细胞表达的PD-1结合。PD-1信号的激活抑制了T细胞的活化和抗癌功能。CCA微环境中含有大量的Tregs，这些与CCA相关的Tregs表达高水平的CTLA-4。抗原提呈细胞通过其受体CD80检测CTLA-4，这种CTLA-4/CD80信号也抑制T细胞作为抗癌细胞的激活。高水平表达PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80通路的肿瘤微环境促进CCA细胞的免疫逃逸，导致肿瘤生长和转移。 结论和展望： 已有证据表明，肿瘤微环境在CCA的进展和转移中起相关作用。目前的研究还表明，靶向肿瘤微环境中细胞与CCA细胞之间的串扰可能提供另一种有前景的治疗方法。通过小分子或抗体抑制细胞因子、生长因子或其同源受体的分泌可能导致新的治疗模式。针对免疫检查点的免疫治疗，包括PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80途径，如抗PD-1抗体，已证明在各种癌症中具有良好的抗癌效果。发展通用的CCA治疗需要新的治疗方法，而不仅仅局限于CCA肿瘤的表型或微环境。EV有可能被用作一种治疗工具，将内含物介质或药物导入CCA肿瘤或肿瘤微环境的细胞中。理论上，尽管需要进一步研究来完善选择性EV向CCA肿瘤细胞和微环境中的选择性EV递送的方法，但通过EV选择性递送内含物可能在靶细胞中诱导更有效的反应，并且在其他细胞中产生更少的副作用或不良反应。 原文链接：doi: 10.1002/hep.31410. |
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