ARB作用机制及其临床应用 肾素-血管紧张素系统(RAS) 传统的RAS含义是血管紧张素原在肾素的作用下形成十肽的血管紧张素I(AngI), AngI在ACE的作用下转换成八肽的 AngII, AngII再作用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压升高,重塑等一系列病理作用. 激肽释放酶-激肽系统(KKS) KKS系统:激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列腺环素,内皮衍生超极化因子和tPA,引起血管扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗AngII的不良反应. 血管紧张素II形成途径 1.ACE途径 2.非ACE途径:激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途 径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径 3.非肾素途径 血管紧张素II受体阻滞剂(ARB) ARB 能与ACE ,非ACE途径产生的AngII的AT1受体特异性结合, 对AngII 不良反应的阻断比ACEI更直接.应用ARB之后引起AngII的升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利的作用,而对缓激肽系统的影响较小. ARB和ACEI的比较 1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受体效应,同时加强了KKS的作用,缓激肽的降解减少,ACE对B2受体的抑制作用减弱,B2受体对BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高; 2.ARB则完全阻断AngII 与AT1受体的结合,增强了AT2 受体后效应,AT2受体活化可使激肽释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高(程度较ACEI明显弱) 理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶器官保护作用.而ARB作为一种新型的降压药物,具有高的选择性和特异性,可以高效,平稳的控制血压. 与其他的降压药比较研究提示,在降压效果方面,ARB同CCB,β受体阻止剂等具有同样的降压效果.而ARB却具有更好的靶器官保护. Val-HeFT和CHARM试验 评价:在最佳治疗基础上(ACEI/β-阻滞剂/利尿剂/地高辛)加用颉沙坦/ 康德沙坦,能否进一步降低死亡率和病残率. 结论 1.ARB治疗慢性收缩性心衰是有效的,显著降低心血管病死亡和病残,但是未证实相当于或是优于ACEI,因此作为心力衰竭的二线药物的地位得到确立. 2.ACEI和ARB合用有相加的效益. 3ARB,ACEI,β阻滞剂三者合用可能是安全的 4.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者. 3.ARB在肾脏疾病中的应用 1.血流动力学作用:能扩张出球小动脉>入球小动脉,降低球内高压. 2.减少蛋白尿:AngII能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质的通透性,ARB可以改善肾小球滤过膜选择通透性. 3.ARB还可以抑制细胞增殖,肥大,减少肾小球细胞外基质蓄积. 4.促进尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病学研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件发生的先兆.LIFE试验分析发现,氯沙坦降低终点事件发生的风险至少部分与其降低血尿酸有关. 动物实验证实,特异阻断AT2受体更有益于保护肾脏的结构和功能. 在NDN治疗中,ARB缺乏大规模,多中心的RCT研究.最近COOPERATE研究的发表初步表明,ARB在NDN中可能同样具有良好的肾脏的保护作用. 4.ARB在糖尿病中的应用 1.ARB在糖尿病肾病中,除了降低球内压,改善滤过膜的通透性以外,目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ1.ARB在糖尿病恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。 2.ＡＲＢ预防２型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。 3.替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相似，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体的ＡＲＢ。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。 Benefit of ARB in diabets:important fingdings of 3 major clinical trials 1.RENAAL (2001) - losartan compared to placebo reduced the risk of diabetic nephropathy de
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