颠覆性试验结果！鱼油用于ASCVD防治是时候了吗？丨2020OCC

导语：反转反转再反转！鱼油到底该不该用于ASCVD防治？

第十四届东方心脏病学会议（OCC2020）于2020年5月28日拉开帷幕。由于疫情影响，今年的OCC会议采用全新的在线形式，通过连线直播，将位于天南海北的专家连接在一起，为大家带来了一场内容丰富的学术盛宴。OCC2020以“开放、创新、合作”为主题，展现国际心血管病领域的新技术、新理念和新进展。

2018年9月，彭博社首页发表了一篇题为“鱼油作为药物用于心脏健康是最罕见的药物领域突破”的文章。2019年12月，美国FDA宣布，批准高纯度鱼油制剂Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，IPE）用于甘油三酯水平升高且伴有至少2种其他心血管疾病危险因素的心血管疾病或糖尿病患者，以降低心血管事件发生风险。一时，鱼油大热，风头无二。

REDUCE-IT研究助力鱼油预防写入指南

Vascepa胶囊是一种单分子处方产品，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸组成（EPA），而上述适应症的获批主要基于REDUCE-IT研究的结果。

图表 1 REDUCE-IT研究

REDUCE-IT研究于2018AHA会议上公布，并同期发表于新英格兰医学杂志。这是一项随机对照试验，共纳入8179名患者，其中70%确诊心血管疾病，30%有糖尿病和其他危险因素。基线状态下，LDL-C中位值为75mg/dL（均接受他汀治疗），TG中位值为216mg/dL。在试验期间，受试者随机分为两组，分别接受EPA乙酯和安慰剂4g/d。随访时间为4.9年，主要终点为主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛。

振奋人心的是，在这项研究中，EPA（4g/d）使主要终点风险降低了25%。

图表 2 REDUCE-IT研究主要终点

可以说，将REDUCE-IT研究看作一个里程碑式的研究也并不过分。REDUCE-IT研究首次证实可通过药物降低甘油三酯而得到心血管获益，证实了甘油三酯水平增高与ASCVD之间的密切关系。此外，REDUCE-IT研究还首次证明了ω-3脂肪酸可以在高甘油三酯患者群体中作为他汀的辅助治疗使用，在降低甘油三酯的同时有心血管硬终点的显著获益。

基于REDUCE-IT研究，美国糖尿病、欧洲心脏病/欧洲动脉粥样硬化学会和国家脂质协会等多个专业学会指南已经将鱼油用于ASCVD二级预防和糖尿病一级预防。

STRENGTH研究终止，鱼油保护作用被质疑

光看这些内容，您是不是认为鱼油可以用于ASCVD的防治是板上钉钉的事了？到2019年12月时，可能这一结论是有理有据，令人信服的。但很快，另一项研究横空出世。

III期STRENGTH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的心血管终点研究，共纳入13086例正在接受他汀类药物治疗的混合型血脂异常且心血管风险较高的患者。研究的主要目的是评估Epanova 4g（由EPA和DHA组成）和安慰剂在降低入组患者的MACE风险上的疗效和安全性。

原本STRENGTH试验预计在2020年下半年公布主要结果，但就在2020年1月份，STRENGTH研究被宣布终止，原因是，独立数据检测委员会认为，Epanova不太可能降低混合型血脂异常患者的心血管风险。

随后，REDUCE-IT研究的结果开始被质疑，鱼油制剂是否对心血管有保护作用？是否只有EPA有益，DHA无益，EPA和DHA混合物也无益？学术界对此争论不休。

REDUCE-IT研究亚组分析力排质疑

到2020年3月，ACC上公布了一项REDUCE-IT研究EPA相关亚组分析结果。研究结果显示，从基线到第一年，与安慰剂相比，高纯度EPA（IPE）可使患者EPA水平增加386%，使DHA水平降低2.9%（P=0.0015）。根据IPE组患者的EPA水平进行三分位数分组，IPE组EPA的三分位数与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关关系。最高EPA三分位组的相对风险降低了37%，是最低三分位组的2.5倍（P<0.0001）。在将IPE组和安慰剂组的患者数据混合起来进行汇总分析时，这种强烈的负相关关系仍然成立。

图表 3 EPA三分位数与心血管事件发生率

这项亚组分析研究表明，IPE的初始心血管获益程度和时间与EPA水平密切相关，EPA水平可能是IPE心血管获益的关键机制。在IPE治疗过程中，患者所达到的EPA水平与心血管事件、心脏病发作、卒中、冠状动脉血运重建、不稳定心绞痛、心脏骤停、新发心力衰竭或任何原因死亡率的发生显著相关。

大型研究“互掐”：鱼油防治ASCVD是否有效？

说了这么多研究，那么鱼油到底是否可以用于ASCVD的防治？

识别适合EPA或鱼油治疗的患者人群或许是关键。这里需要提到一个概念——OMEGA-3指数。

OMEGA-3指数是EPA和DHA占红细胞脂肪酸的百分比，是EPA和DHA组织水平的标志。OMEGA-3指数在理想范围内（8%-12%）与改善心脏、大脑和眼睛健康有关。

图表 4美国和日本的OMEGA-3指数

OMEGA-3指数与饮食、种族等相关，如日本人群的OMEGA-3指数水平相对欧美人群而言，较为理想。

META分析显示，OMEGA-3指数是致命性冠心病风险的预测指标，OMEGA-3指数为8%的人死于冠心病的风险比指数为4%的人低35%。在另一项研究中发现，OMEGA-3指数与全因死亡风险显著相关。FRAMINGHAN研究发现，相对全因死亡风险与OMEGA-3指数相关，而在同一模型中，死亡风险与胆固醇水平无关。

在最新的心血管疾病试验中，如ASCEND研究、VITAL研究、REDUCE-IT研究等，尽管部分研究结果为阴性结果，但若将OMEGA-3指数高的人群单独分析，可以发现，OMEGA-3指数高的人群都可以从鱼油治疗中获益。

总之，

· 不是所有的鱼油都有心血管保护作用

· 不是所有人都能从高纯度、高浓度鱼油中获益

· 鱼油不能替代他汀

百家争鸣：关于鱼油还有这些反思

在2020OCC的血脂-动脉粥样硬化论坛上，各大咖专家同样就ω-3脂肪酸（鱼油）用于ASCVD防治是时候了吗？这一主题发表了精彩的观点。

梁春教授：值得关注的一点是，REDUCE-IT研究和STRENGTH研究使用的安慰剂是相同的吗？REDUCE-IT研究使用矿物油作为安慰剂，而矿物油可以减少他汀类药物吸收，同时具有促炎作用。这种差别是值得关注和思考的。

郑兴教授：基于证据，或许以后临床上可以将OMEGA-3指数作为常规检测项目，尤其针对一些符合REDUCE-IT研究对象的高危人群，以指导临床治疗。

王连生教授：鱼油是一个老话题，但REDUCE-IT研究重新将这个老话题唤醒。但想让它重新打个翻身仗，需要更多的研究证据支持，研究设计也需要进一步完善。

张大庆教授：OMEGA-3指数是十分重要的指标，但针对每个人进行检测不是一个现实的方法。那么如何筛选适合使用鱼油防治的ASCVD患者，我认为有几个人群值得关注，首先是REDUCE-IT研究的入选人群，这一人群是使用四周以上他汀的ASCVD患者，TG至少在1.5以上。使用他汀治疗的ASCVD患者的TG水平是是否使用EPA治疗的一个较为简单的指标，但阈值尚需讨论。再者是VITAL研究，尽管其为阴性结果，但在此研究中有一个亚组，高血压、糖尿病、非裔美国人或鱼类摄入量每周<100g的人群，在亚组分析中是显著获益的。最后值得注意的是，在REDUCE-IT研究中，入选的亚裔只占3%，而中国人的饮食习惯与欧美有很大差异，这点需要关注。

沈玲红教授：关于鱼油，一直以来学术界有诸多争议，可能是有改善，但并不显著。未来是否有可能从基础研究出发，从机制的角度，如通路等，帮助找到针对的获益人群。

冯六六教授：在此之前，有一项针对一级预防的VITAL研究，最终结果为阴性。这项研究的问题在于剂量，使用的鱼油大约在1g。也就是说，在一级预防以及小剂量使用中，ω-3没有起到心血管预防作用。而REDUCE-IT针对的是ASCVD中高危患者，使用的是4g高纯度EPA。因此我认为，人群的选择和剂量的选择是值得思考的。

来源：梅斯医学