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精华看点： 1）PD-L1阴性患者，可以获益吗？ 2）PD-1+化疗，可以二线使用吗？ 3）中国人的数据跟国外一样吗？ 4）国产PD-1可以联合化疗吗？ 5）靶向药耐药后，可以使用吗？ 这两年，随着多个PD-1/PD-L1抗体药物上市，我国癌症治疗正式进入免疫时代，患者和家属对免疫治疗也不再陌生，K药、O药、I药、T药、君实、信达、恒瑞、百济，都门清儿...... 对免疫治疗药物，大家都有很高的期待。为了进一步提高有效率，国内外正在进行1000多个以PD-1为基础的临床试验。这其中，PD-1+化疗已经成为众多实体瘤的一线治疗方案。 2019年3月和11月底，国家药监局批准K药+化疗，用于晚期无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗。这一批文，标志着我国的抗癌治疗，也正式进入了PD-1联合化疗的时代。 尽管K药联合化疗已经上市一年了，病友们依然有众多疑问，不少疑问是中国特色的，不少疑问是全球癌友共有的；不少疑问已经有了答案，不少疑问至今悬而未决。 本文以晚期非小细胞肺癌为例，将患者最关心的关于PD-1+化疗的5个问题，整理汇总在一起，以飨读者。 1 PD-L1阴性的病友 能从PD-1联合化疗中获益吗？ 对于PD-1/PD-L1抗体药物，PD-L1表达越高，疗效越好，这是一个有众多科学数据支持的事实。对于非小细胞肺癌的一线治疗： 单药使用：不管是K药和T药，只在PD-L1阳性患者中证实疗效优于化疗； 联合化疗：在不加选择的患者（排除EGFR/ALK）中，K药、O药、T药还是I药，均有数据证实比单纯的化疗好。 但是，由于联合治疗的临床试验中包括了PD-L1阳性和阴性的病人。所以，就有爱钻研的病友提出一个重要的疑问：这些临床试验的阳性结果，会不会是由于PD-L1阳性病人的结果很好，才把整体结果给“带上去了”，而PD-L1阴性病人的结果事实上并不好？ 这就好比说，美国人平均收入比中国人多，但这是平均数，主要是美国富人太多，把平均数带高了，美国街头那些流浪汉和失业的黑人，收入不见得比中国人多，他们是“被平均”了！ 大家存在这样的疑问和顾虑，是很正常而且非常合理的。可喜的是，K药专门把PD-L1阴性的人群，拿出来进行了一次直接而坦率的分析，结果依然是令人振奋。 K药联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，一共有三份较为大型的数据：二期试验Keynote-021G、三期试验Keynote-189（非鳞非小肺癌）和三期试验Keynote-407（肺鳞癌）。 这一次，他们把三个临床试验里PD-L1阴性的病人，汇总在一起，一共428名，其中243人接受的是K药联合化疗，185人接受的是单纯化疗。 结果显示：即使是PD-L1阴性人群，K药的加入也可以明显延长患者的中位总生存时间，从11个月延长到19个月，18个月的总生存率从29%几乎翻倍到了52%，振奋人心！  2 一线没用PD-1，二线再选 PD-1联合化疗还来得及吗？ 现在大家都知道，对于晚期无EGFR/ALK突变的非小肺癌患者，一线就应该首选PD-1联合化疗。但是，国内外都有不少患者，由于各种原因一开始并没有用上PD-1，而是选择了化疗。那么，一线治疗失败，二线面临选择的时候，是选择化疗还是PD-1联合化疗呢？ 这个问题，也经常被病友问起。虽然从经验上推测，肯定是PD-1抗体联合化疗，疗效会更好，但推测只能是推测，最终还是要看临床试验数据。 这一次终于等到了！一项入组了78名患者的二期临床试验，给出了阳性结果。一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受K药联合化疗，一组接受单纯化疗。 结果显示：K药的加入，有效率从15.8%提高到了42.5%（从历史数据上看，也远超K药单药使用）；无疾病进展生存时间从3.9个月延长到了9.5个月（同样比K药单药使用更长）；疗效维持的中位时间从5.2个月翻了一倍多到了11.0个月。注意：临床入组人数太少，仅供参考！  3 中国人的数据 也和外国人一样好吗？ 由于PD-1抗体、PD-L1抗体率先在国外上市，因此目前公布的众多临床试验数据都是以西方患者为主的。部分比较谨慎的患者，会问一个问题：有没有中国人自己的数据？疗效也一样吗？ 有，数据同样优秀。 2019年9月，世界肺癌大会期间，吴一龙教授公布了K药针对PD-L1阳性中国肺癌患者的数据：262名患者，中位生存时间13.7月（化疗）vs 20.0月（K药组），死亡风险降低35%；详情参考：重磅: 中国肺癌患者PD-1数据公布, 死亡风险降低35%,对化疗说“再见”? 4 国产PD-1抗体，疗效到底如何 有没有数据？ 上面提到的都是进口的K药、O药、T药、I药的数据，那么有没有国产PD-1抗体联合化疗的数据呢？当然也是有的。 2019年9月世界肺癌大会期间，上海市肺科医院周彩存教授报道了恒瑞PD-1抗体联合化疗的数据，具体如下： 临床设计：412名晚期非鳞非小细胞肺癌（排除EGFR、ALK突变）患者，1:1分组，一组接受恒瑞PD-1抗体联合化疗，一组接受单纯化疗。 临床数据：有效率为60% VS 39%，无进展生存期为11.3月 VS 8.3月，中位总生存时间从20.9个月延长到“尚未达到”，死亡风险下降28%。  5 EGFR突变的病人 能不能尝试？ 上面提到的临床试验，不管是进口药，还是国产药，都是把EGFR/ALK的患者排除在外的，因为这类患者一线应该先用靶向药，而不是免疫治疗。 那么，这类患者，靶向药治疗失败以后，能否使用PD-1联合化疗呢？ 在2019年6月的ASCO会议期间，周彩存教授团队的张洁主任汇报了一项二期临床试验的数据：40名EGFR基因突变的晚期肺癌患者在靶向药治疗失败后，接受了国产的君实PD-1抗体（特瑞普利单抗）联合化疗治疗：有效率高达50%，疾病控制率高达87.5%，其中90%的患者均出现了靶病灶不同程度的缩小，疗效维持的中位时间为7.0个月。  这个实验数据对国内肺癌患者更有意义，近40%的肺腺癌患者在使用靶向药，当靶向药耐药之后基本只能单独化疗。君实的这个临床数据显示，这些患者或许可以考虑化疗联合PD-1药物，咚咚也会持续关注该临床的进展。 参考文献： [1]. https://library./virtual-library-search? [2]. A Changing of the Guard: Immune Checkpoint Inhibitors With andWithout Chemotherapy as First Line Treatment for Metastatic Non-small Cell LungCancer.FrontOncol. 2019;9:195. doi: 10.3389/fonc.2019.00195
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