中药制剂新技术
一、中药制剂的研究优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。1．中药制剂的体内化和标准化研究复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。体内化对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，这样可能更接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。标准化其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两个方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。2．中药复方制剂的研究中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。中药复方采用适当的方法提取有效浸膏有效部位和有效成份。1）有效浸膏中药复方经浸渍提取去杂后的浓缩（干燥）品。浸膏虽较药材是去粗了，但成份仍不明确，质量难控制，有效浸膏与汤剂十分接近的，但由于工艺问题同一处方浸膏疗效远不如汤剂。2）有效部位中药或复方中提取的总生物碱、总黄酮、总蒽醌、总氨基酸等某类有效成份，有效部位群是两个或两个以上有效单位的和。3）有效成份中药的有效单体，有的是从复方中分离的，也有将复方筛选出有效单味药后提取的。目前对中药的研究，一是用现代药理研究模式寻找复方药中的有效成份，并分析其化学结构，为开发中药制剂提供目标先导化合物。二是把复方药作为一个整体进行研究，这更有利于发挥中药复方的优势，应予重视。中药及其复方的临床疗效、药理作用的物质基础肯定是其中的化学成份。复方的多种功效主要是多成份、多系统、多靶点相互作用的结果。因此复方化学的研究重点应根据药理的多指标的结果，分析口服给药后能进入血液的成份寻找成份间的相互作用规律。围绕临床、药理、化学的机制，应该是中药复方研究最后归宿之一。制剂研究采用最佳组合的成分及药理和化学研究。当今理论的不断突破，技术手段的进步，中药单味到复方系统研究的过程将加快。3．中药制剂质量的研究中药制剂研究必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应切实反应和控制最终产品质量。中药成份复杂，互相干扰，难以找到适合的含量测定方法，中成药有效成份的含量限度较大程度决定于药材，而药材的有效成份含量受产地、采集季节、贮藏时间与条件等多因素的影响，波动很大，有时达几十倍，中成药新产品必须有至少２种有效成份的含量测定或一种有效成份及１种指标成份的含量测定，并提出一个供参考使用的要求范围。中药制剂质量稳定性的研究稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。二、新工艺、新辅料在中药制剂中的应用１．中药剂型和工艺剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。制备工艺是中药制剂研究的一个重要环节，制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型筛选、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备、以提高中药制剂研究水平。提取溶剂技术的进步，现代各种有机溶剂的应用，使药中的各种有效成份经不同的溶剂处理得以充分提出。新的方法如二氧化碳超临界提取也已开始应用于中药材有效成份的研究与生产中。早先的分离是靠溶剂萃取，而现代层析方法已被广泛应用于中药的化学分离中，随着层析载体如硅藻土、氧化铝、活性炭、硅胶、聚酰胺、纤维素、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及凝胶等的不断出现，各种层析方法也相继问世，运用这些方法不仅能将有效成份进行分离，还可以对所分离的组分进行初步鉴定。现代分离分析仪器的出现，使得中药制剂质量又提高了一步。2．先进生产工艺在中药制剂中的应用提取工艺由于中药制剂的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素。在工艺设计前应根据方剂的功能，分析每味中药的有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别，所含有效成份或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。中药提取应用现代技术，提高了提取效率。中药提取装置，已从敞口直火加热锅发展到夹层蒸汽加热锅、多功能提取缸具有水煎、乙醇提取，从静态提取发展到动态提取，从单元设备提取发展到多缸连续提取，芳香性成份蒸馏提取等多种功能。最新推广的是逆流缸组提取技术以及药酒恒温循环提取技术。分离与纯化工艺分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。常见的分离方法有沉降分离法，滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法），酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。近年来出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。浓缩与干燥工艺浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。制粒技术流化床制剂技术一步制粒的特点为可大大减少辅料的用量。浸膏在颗粒中的含量可达50％－70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，成品质量能得到更好的保障。包衣技术包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，新的ＰＨ敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能，通过选择包衣材料和设计包衣处方形成的包衣膜，可在一定的ＰＨ值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释的目的；或者将药物制成在作用点释放的定位片，以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。固体分散技术固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术。包合物技术β－环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（ＣＤ），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。3．新辅料在中药制剂中的应用中药剂型改革与创新建立在新辅料应用的基础上，新辅料的进展为中药新剂型，新制剂设了良好的条件，推动着中药制剂的发展。三、中药的新剂型传统中药剂型的发掘提高无疑是中药剂型现代化的捷径。应用当今技术加以研究，从中开发出新技术、新剂型。以去除其显效慢、使用不便、疗效不稳定、质量不易控制的缺点。传统中药剂型广泛应用卓有成效。中药复方是中医理法方药的具体运用，是多靶点发挥药效，对症治疗的主要手段。借鉴现代制剂技术，扬长避短，是中药剂型改革的主要途径。片剂、胶囊剂、膜剂、滴丸、滴眼剂、气雾剂、针剂都已成功实现产业化。１．口服给药剂型颗粒剂中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全、质量稳定、服用量小，服用方便等。胶囊剂胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。片剂中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。中药片剂尤其是浸膏片，因含大量引湿成份易受潮，变软、粘结和霉变。挥发油微囊化以及包合物（如β－环糊精）技术的出现，不仅可将挥发油包合成粉，便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。滴丸剂采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。口服液在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。２．注射给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。３．透皮给药剂型中药经皮给药有多种剂型，传统的经皮给药剂型有溶剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。中药透皮吸收给药系统的基础实验研究取得可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成份能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用现代研究方法及手段进行科学地深入研究，无疑会给该给药体系的发展添加“促进剂”。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药的应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时，由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，多用于烧伤的治疗，膜剂是中药提取物分散在天然合成高分子材料中干燥形成薄膜状的剂型，药物能在皮肤上较长时间发挥作用。中药透皮给药系统（ＴＤＳ）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，经皮给药制剂中越来越多地使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。4．粘膜给药剂型粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应，血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细管丰富，因此粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点，口腔粘膜贴附制剂利用生物贴附聚合物与口腔粘膜间的接触而发挥治疗作用。在鼻腔内使用，经皮粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，为鼻腔给药制剂。直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点，既可以产生局部治疗作用，也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外，治疗范围逐渐扩大，涉及内、妇、儿科等多种疾病，并且具有较好的疗效。５．纳米中药纳米技术将促进中药有效部位或组分、中药复方制剂、外用药物的研究与开发，首先由于纳米技术对物质超微粒化的作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，可提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生变化，甚至可以治疗疑难杂症，并具有极强的靶向作用。纳米中药的开发应用，可将不易被人体吸收的中药制成纳米粉，提高药物的生物利用度，把纳米药物做成膏药贴在患处，可通过皮肤直接吸收。纳米技术在中药加工方面的应用，能在保持中药原药成分的基础上，使药物有效成份充分析出，形成独具特色的纳米中药材料。
中药制剂的发展
现代科学技术的发展，推动了中药事业的不断进步，中药摆脱了过去“作坊”式的生产，为中药实现现代化，走向世界参与国际竞争，奠定了基础，广泛采用现代科学技术，应用新工艺、新辅料、新设备，研究开发中药新剂型，制备生产新制剂是从根本上改变中药制剂领域的落后面貌，从整体上提高中药制药技术物根本途径。
优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。?
中药制药的前处理工艺技术
粉碎技术
粉碎是中药前处理过程中的必要环节。粉碎可采用单独粉碎、混合粉碎、干法粉碎和湿法粉碎等方法。近年来，超微细粉化技术在中药粉碎中的应用日趋增多，运用气流粉碎、低温粉碎等现代加工技术，可将原生药从传统粉碎工艺得到粒径150—200目的粉末（75um以下），提高到现在的中心粒径为10um左右，从而使药材成份的溶出和起效更加迅速完全。
浸提技术
中药传统的浸提方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等。近20年来，科技人员对传统浸提方法工艺参数进行了较为系统的考查，建立了目前公认的参数确定方法。即以指标成分的浸出率为指标，通过正交设计、均匀设计、比较法等优选浸提工艺条件，确定参数。随着科学技术的进步，在多学科互相渗透对浸提原理及过程深入研究的基础上，浸提新方法、新技术，如半仿生提取法、超声提取法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取等不断被采用，提高了中药制剂的质量。
分离纯化技术
常见的分离方法有沉降分离法、滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法。近年来，出现了一些分离和精制的新方法。如絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。在提取和精制过程中还可以选用两种以上工艺联用，以取得更好的效果。如ZTC澄清剂与大孔树脂吸附联用；用大孔树脂吸附与超滤技术联用；用吸附澄清—高速离心—微滤法联用。
浓缩干燥技术
近年来，薄膜蒸发技术在中药提取液浓缩方面的应用日趋完善。同时，许多适宜中药生产的干燥设备问世，也提高了干燥效率和干燥物的质量。现常用的干燥方法有：远红外辐射干燥箱、沸腾干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等。
中药制剂工艺技术
制粒技术
湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂中、片剂时应用最多，所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。为了减少制粒过程中辅料的用量，现常采用流化床制粒技术（一步制粒技术）、快速搅拌粒技术、干法制粒技术。
包衣技术
近年来，随着各种新型高分子聚合物的诞生及高效包衣锅的研制成功，薄膜包衣技术迅速发展，有逐渐取代糖衣工艺的趋势。
通过选择包衣材料和设计包衣处方，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂，这些将使薄膜包衣具有强大的生命力和广泛的发景。
固体分散技术
水溶性和亲水性很强的物质常作为固态分散物载体，以增加一些难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物口服后的生物利用度；也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。
包合物技术
包合物技术目前最常用的包合材料是В-环糊精。药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物是一种超微型药物载体。分散效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。
微型包囊技术
微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药粉微粒或药物微滴（通称囊心）包埋成微小状物的技术。近年来，用喷雾干燥方法制备微囊的技术格外引人注目。
灭菌技术
热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、滤过灭菌法及气体灭菌法等是常用的灭菌方法。60Co-射线辐照灭菌和微波灭菌的研究与应用近年来发展也较为迅速。
中药剂型的研究
中药制剂的剂型应用历史悠久，种类繁多，科学技术的进步，医药事业的发展，剂型随之改进和创新是必然趋势。中药剂型的发展为加快中药现代化的进程，推动中医药事业的进步创造了有利的条件。
口服给药剂型
口服给药是中医临床用药的主要途径，在中药汤剂、丸剂、散剂等传统给药剂型的基础上，为适应临床用药的需要，方便服用，不断地进行了剂型改进。目前中药口服主要研究开发的剂型有颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、口服液剂等。
注射给药剂型
中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破。目前，中药注射剂的研究开发处在一个相对活跃的阶段，药物原料的来源更加广泛，制备方法不断增多，应用的范围日益扩大，在原有研究的基础，采用膜分离超滤、冷冻干燥等技术，使中药注射剂的质量和稳定有了明显的提高。制剂品种不仅有一般的溶液型注射剂，也有乳浊液，混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌内注射、穴位注射、静脉注射等。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成分或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求。
经皮给药剂型
中药经皮给药有多种剂型形式，传统的经皮给药剂型有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等；高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了中药外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药应用范围的扩大提供了技术保证。
中药透皮给药系统（TDS）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，制剂中越来越多的使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。
粘膜给药剂型
粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏剂等。
中药制剂现代化的思考
中药制剂现代化是实现中药现代化的前提与基础，我们应当认真思考实现中药制备现代化的途径与方法。
1、大力开展以中药制剂学理论与方法学的基础研究工作，进一步深入研究药物剂型与疗效的关系，为新剂型与新制剂的创新提供理论依据。
2、坚持以中医传统理论为指导，努力在复方配伍理论研究的基础上开发研究中药复方制剂。
3、开展中药制药新工艺、新技术、新设备的研究，从而为中药新剂型的开发奠定基础。
4、注重中药新药开发与中药新剂型的创制，既要注意传统剂型的改造，更要注意中药新药的开发。新药开发的重点是一、二类新药的研究，要针对重大疾病和疑难杂症开展治疗性药物制剂的研究。同时应当借助现代化科学技术，以国外先进剂型为目标，根据中医临床用药的需要，开发研究缓释制剂、控释制剂及靶向药物制剂。
5、重视中药新辅料的开发与推广应用。促进中药制剂质量的提高
中药制剂新技术
一、中药制剂的研究优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。1．中药制剂的体内化和标准化研究复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。体内化对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，这样可能更接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。标准化其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两个方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。2．中药复方制剂的研究中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。中药复方采用适当的方法提取有效浸膏有效部位和有效成份。1）有效浸膏中药复方经浸渍提取去杂后的浓缩（干燥）品。浸膏虽较药材是去粗了，但成份仍不明确，质量难控制，有效浸膏与汤剂十分接近的，但由于工艺问题同一处方浸膏疗效远不如汤剂。2）有效部位中药或复方中提取的总生物碱、总黄酮、总蒽醌、总氨基酸等某类有效成份，有效部位群是两个或两个以上有效单位的和。3）有效成份中药的有效单体，有的是从复方中分离的，也有将复方筛选出有效单味药后提取的。目前对中药的研究，一是用现代药理研究模式寻找复方药中的有效成份，并分析其化学结构，为开发中药制剂提供目标先导化合物。二是把复方药作为一个整体进行研究，这更有利于发挥中药复方的优势，应予重视。中药及其复方的临床疗效、药理作用的物质基础肯定是其中的化学成份。复方的多种功效主要是多成份、多系统、多靶点相互作用的结果。因此复方化学的研究重点应根据药理的多指标的结果，分析口服给药后能进入血液的成份寻找成份间的相互作用规律。围绕临床、药理、化学的机制，应该是中药复方研究最后归宿之一。制剂研究采用最佳组合的成分及药理和化学研究。当今理论的不断突破，技术手段的进步，中药单味到复方系统研究的过程将加快。3．中药制剂质量的研究中药制剂研究必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应切实反应和控制最终产品质量。中药成份复杂，互相干扰，难以找到适合的含量测定方法，中成药有效成份的含量限度较大程度决定于药材，而药材的有效成份含量受产地、采集季节、贮藏时间与条件等多因素的影响，波动很大，有时达几十倍，中成药新产品必须有至少２种有效成份的含量测定或一种有效成份及１种指标成份的含量测定，并提出一个供参考使用的要求范围。中药制剂质量稳定性的研究稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。二、新工艺、新辅料在中药制剂中的应用１．中药剂型和工艺剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。制备工艺是中药制剂研究的一个重要环节，制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型筛选、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备、以提高中药制剂研究水平。提取溶剂技术的进步，现代各种有机溶剂的应用，使药中的各种有效成份经不同的溶剂处理得以充分提出。新的方法如二氧化碳超临界提取也已开始应用于中药材有效成份的研究与生产中。早先的分离是靠溶剂萃取，而现代层析方法已被广泛应用于中药的化学分离中，随着层析载体如硅藻土、氧化铝、活性炭、硅胶、聚酰胺、纤维素、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及凝胶等的不断出现，各种层析方法也相继问世，运用这些方法不仅能将有效成份进行分离，还可以对所分离的组分进行初步鉴定。现代分离分析仪器的出现，使得中药制剂质量又提高了一步。2．先进生产工艺在中药制剂中的应用提取工艺由于中药制剂的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素。在工艺设计前应根据方剂的功能，分析每味中药的有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别，所含有效成份或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。中药提取应用现代技术，提高了提取效率。中药提取装置，已从敞口直火加热锅发展到夹层蒸汽加热锅、多功能提取缸具有水煎、乙醇提取，从静态提取发展到动态提取，从单元设备提取发展到多缸连续提取，芳香性成份蒸馏提取等多种功能。最新推广的是逆流缸组提取技术以及药酒恒温循环提取技术。分离与纯化工艺分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。常见的分离方法有沉降分离法，滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法），酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。近年来出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。浓缩与干燥工艺浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。制粒技术流化床制剂技术一步制粒的特点为可大大减少辅料的用量。浸膏在颗粒中的含量可达50％－70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，成品质量能得到更好的保障。包衣技术包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，新的ＰＨ敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能，通过选择包衣材料和设计包衣处方形成的包衣膜，可在一定的ＰＨ值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释的目的；或者将药物制成在作用点释放的定位片，以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。固体分散技术固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术。包合物技术β－环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（ＣＤ），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。3．新辅料在中药制剂中的应用中药剂型改革与创新建立在新辅料应用的基础上，新辅料的进展为中药新剂型，新制剂设了良好的条件，推动着中药制剂的发展。三、中药的新剂型传统中药剂型的发掘提高无疑是中药剂型现代化的捷径。应用当今技术加以研究，从中开发出新技术、新剂型。以去除其显效慢、使用不便、疗效不稳定、质量不易控制的缺点。传统中药剂型广泛应用卓有成效。中药复方是中医理法方药的具体运用，是多靶点发挥药效，对症治疗的主要手段。借鉴现代制剂技术，扬长避短，是中药剂型改革的主要途径。片剂、胶囊剂、膜剂、滴丸、滴眼剂、气雾剂、针剂都已成功实现产业化。１．口服给药剂型颗粒剂中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全、质量稳定、服用量小，服用方便等。胶囊剂胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。片剂中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。中药片剂尤其是浸膏片，因含大量引湿成份易受潮，变软、粘结和霉变。挥发油微囊化以及包合物（如β－环糊精）技术的出现，不仅可将挥发油包合成粉，便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。滴丸剂采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。口服液在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。２．注射给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。３．透皮给药剂型中药经皮给药有多种剂型，传统的经皮给药剂型有溶剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。中药透皮吸收给药系统的基础实验研究取得可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成份能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用现代研究方法及手段进行科学地深入研究，无疑会给该给药体系的发展添加“促进剂”。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药的应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时，由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，多用于烧伤的治疗，膜剂是中药提取物分散在天然合成高分子材料中干燥形成薄膜状的剂型，药物能在皮肤上较长时间发挥作用。中药透皮给药系统（ＴＤＳ）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，经皮给药制剂中越来越多地使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。4．粘膜给药剂型粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应，血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细管丰富，因此粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点，口腔粘膜贴附制剂利用生物贴附聚合物与口腔粘膜间的接触而发挥治疗作用。在鼻腔内使用，经皮粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，为鼻腔给药制剂。直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点，既可以产生局部治疗作用，也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外，治疗范围逐渐扩大，涉及内、妇、儿科等多种疾病，并且具有较好的疗效。５．纳米中药纳米技术将促进中药有效部位或组分、中药复方制剂、外用药物的研究与开发，首先由于纳米技术对物质超微粒化的作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，可提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生变化，甚至可以治疗疑难杂症，并具有极强的靶向作用。纳米中药的开发应用，可将不易被人体吸收的中药制成纳米粉，提高药物的生物利用度，把纳米药物做成膏药贴在患处，可通过皮肤直接吸收。纳米技术在中药加工方面的应用，能在保持中药原药成分的基础上，使药物有效成份充分析出，形成独具特色的纳米中药材料中药制剂进展
王雪莉高建义郭启雷朱春燕（中国医学科学院药用植物研究所北京100094）
摘要：本文综述了近年来中药制剂中所采用的新技术，如制粒技术、包衣技术、包合技术、固体分散技术及微型包囊技术；以及不同给药途径的新剂型的进展。
随着中国加入WTO，我国的中医药事业也面临着市场全球化的机遇和挑战。中国是中医药的发源地，在理论研究上可谓独具优势。但在国际中草药市场上，我们的中药产品占有率仅有3％。为了推动中药发展，原国家科委与国家中医药管理局在1997年9月发表了"中药现代化发展战略"，提出：中药现代化是要在继承和发扬中医药的优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的方法和手段，借鉴国际通性的医药标准和规范，研究开发能够合法进入国际医药市场的中药产品，提高中药在国际市场的竞争能力。我国生产的制剂的质量与先进国家相比，有较大的差距，造成低价出口原料，高价进口制剂的局面。中药现代化进程中十分重要的一步是中药制剂现代化。应用新工艺、新辅料、新设备，加强中药新剂型的研究开发，生产出安全、有效、可控、方便的中药制剂，彻底改变其"大、黑、粗"的面貌，增强我国中药产品的竞争力。
1中药制剂工艺中所采用的新技术
多数的固体制剂都要经过制粒过程。近年来随着制药工业的发展，制粒技术也得到了很大的提高。流化床制粒技术可以减少辅料的用量，而且制粒机的密闭环境使生产过程不易被污染，保障成品的质量。快速搅拌制粒技术制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少。传统的中药颗粒剂、片剂、丸剂存在吸湿性强，易裂片，霉变的缺点。应用薄膜包衣技术，可以克服这些不足。薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型。新合成的pH敏感包衣材料也可在大肠和结肠定位给药。β环糊精包和物已经广泛应用在中药领域中，它可以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，使液体药物粉末化，防止挥发性成分挥发，降低药物的刺激性和毒性。如用β环糊精包结银翘解毒颗粒，可以有效地保存挥发油有效成分，提高其稳定性。固体分散体指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的体系。应用水溶性或亲水性很强的物质做固体分散物载体，可以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度，如复方丹参滴丸、苏冰滴丸、香连滴丸等；应用水不溶性载体或难溶性材料做载体，可以阻止药物释放，达到缓释或控释的目的，如以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成的蒿甲醚固体分散体缓释制剂。微型包囊技术是利用高分子材料，将药粉微粒或药液微滴包埋成微小囊状物的技术。药物微囊化后，提高稳定性，延长疗效，掩盖不良嗅味。
2中药新剂型的研究
丸、散、膏、丹是中药传统给药剂型，随着制剂工艺的改进，为适应临床用药，研制并生产了许多新剂型。(1)经胃肠道给药剂型：药物制剂口服后，进入胃肠道，经胃道吸收发挥药效。目前，中药口服剂型主要有口服液剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂等。中药口服液是在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂，适合于剂量较大的中药复方制剂。例如独活寄生口服液，西洋参口服液，人身蜂王浆口服液等都有较好的发展前景。胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊，其中软胶囊可以掩盖药物的不适嗅味，服用方便，使患者容易接受，成为研发和生产的热点。对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化的药物，油性药物及低熔点的药物适宜制成软胶囊，同时软胶囊省去了吸附辅料，使制剂小型化，避免药物的游离和渗出。有不少中药制成了软胶囊，如市场上销售的藿香正气软胶囊，新感冒软胶囊，牡荆油胶丸等。颗粒剂过去曾称冲剂，具有传统汤剂或散剂的特点，又克服了它们的许多缺点，生物利用度高，生产工艺简单，容易实现机械化生产。由于超滤技术，絮凝澄清技术，流化制粒技术等新技术和新辅料的应用，颗粒剂发展迅速，在原有品种的基础上，已开发出无糖型颗粒剂和泡腾颗粒剂。如无糖型花针冲剂，芍甘止痛泡腾颗粒剂等。中药片剂在70年代迅速发展，是中药新剂型中发展最快的剂型之一，目前品种可达1000种以上。类型有压制片、糖衣片、口含片、泡腾片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、缓释片等。中药片剂若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性较强的药物时，易造成裂片；浸膏片含有大量引湿成分，易受潮、变软、粘结和霉变，一般采用除去引湿杂质或加入防潮辅料或包衣解决。片剂服用方便，易工业化生产，稳定性强，是很有发展前景的一类剂型。应用新的制剂技术又研制出一些作用特点明确，疗效好的品种，如复方愈创木酚甘油醚双层缓释片，胃幽净漂浮片，五黄止血泡腾片。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成分分散在基质中，用滴制法制备；另一种是将不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸。滴丸载药量小，原料药必须精制，富集有效成分或有效部位。如雷公藤滴丸，葛根黄酮滴丸。（2）非经胃肠道给药剂型：1)经皮给药剂型：传统的经皮给药剂型有浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、浴剂、熨剂等；应用高分子材料发展起来的现代经皮给药剂型有涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂等。涂膜剂制备工艺简单，使用方便，在一些皮肤病、职业病等防治上有较好的作用。目前大多数涂膜剂仅限于医院制剂室生产，医院内部使用，对制剂的质量控制也只是处于初步的摸索阶段。复方中药组分复杂，有些成分可能于成膜材料发生物理或化学的反应，破坏了涂膜剂的稳定性。此外，涂膜剂的载药量也较小。膜剂应用方便，可以适合多种给药途径，但是载药量小，不适合组方复杂，剂量较大的药物。如复方紫草膜剂，复方黄连药膜，复方养阴生肌双层膜等都有较好前景。巴布剂可分为泥状巴布剂和定型巴布剂两类。目前定型巴布剂研发及应用较多。它是将药物以水溶性高分子为基质，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的吸收。但是巴布剂的基质及制备工艺的研究还缺乏深入的研究，而中药水浸膏成分复杂，巴布剂在中药制剂中的应用还有一定的局限性。2)粘膜给药剂型：粘膜给药是指药物于生物粘膜表面紧密接触，通过上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，根据需要可以选择多种剂型，如滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂等。粘膜给药具有避免首过效应，血药浓度平稳，起效快，作用时间长，生物利用度高等特点。3)腔道给药剂型：腔道给药用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等，可起局部作用和吸收发挥全身作用。栓剂用于直肠或阴道给药，起效快，特别适用于小儿或不易口服给药的患者。如小儿高热灵栓剂，紫葛解肌中空液体栓剂等。4)呼吸道给药剂型：气雾剂和喷雾剂通过呼吸道可以直接到达作用部位，奏效快，使用方便。如救心气雾剂，复方苦参喷雾剂等。但是气雾剂载药量小，以及抛射剂的限制，许多中药不适于制成气雾剂。5)注射给药剂型：中药注射剂已经广泛的应用于临床，满足中医急症用药的需要，如中国医学科学院药用植物研究所研制的金森脑泰注射剂，对心脑血管疾病有较好的疗效。而一些从中草药中分离得到的活性单体，应用新技术，取得了可喜的进展。如黄芪多糖脂质体注射剂，紫杉醇脂质体冻干型注射剂，三尖杉酯碱毫微囊注射剂，喜树碱固体脂质纳米粒注射剂，盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂，中药复方"散结化瘀冲剂"浸膏和5-Fu结合制成的磁性微球制剂等。但由于中药成分复杂，使中药注射剂存在稳定性不好，刺激大，易发生沉淀等缺点。3结语在回归自然思潮的影响下，中药新药的研究开发也备受重视。中药新剂型的研制和应用，避免了原有剂型的不足，提高了药物的疗效。我们应该在明确作用物质的基础上，研制三效、三小、五方便的中药制剂，发挥中药的优势，促进我国中药事业的现代化、国际化。
摘要：介绍了近年来应用于中药制剂工艺中的7种新技术的原理、优势及局限性，并列举了在中药制剂工艺中应用的实例，展望了今后研究的方向。
关键词：超临界流体提取；大孔吸附树脂；膜分离；微波提取；固体分散技术；酶法提取；β-环糊精包合
中图分类号：R238文献标识号：A文章编号：1672-979X(2006)02-0009-05
Advancedapplicationofnewtechniquesinprocessofchinesematerialmedicapreparation
MAOCai-ni1,HEWei2,CHENGHe-li3
(1.ShangdongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,China;2.GuangdongUnivercityofPharmacy,Guangzhou510224,China;3.JinanHongjitangPharmaceticalCo.,Ltd.,Jinan250100,China)
????中药发挥作用的物质基础是有效成分，有效成分的提取和分离是中药现代化的关键。为了提高中药的治疗效果，降低毒副作用，提高中药制剂的内在质量，选用合理的制剂工艺方法是非常重要的。中药传统的提取方法（溶媒提取法、水蒸气蒸馏法等）存在溶媒用量大、工艺繁杂、耗费时间长、易造成热敏成分的降解和挥发性成分的损失及提取率低等问题。近年来有许多先进的技术在中药制剂的研发和生产中得到了应用，在符合传统中医药理论的基础上采用这些新技术、新方法可以极大地提高有效成分的收率和纯度，以及中药制剂的有效性、稳定性。本文仅对近年来在中药制剂工艺中应用的新技术作一综述。
1超临界流体提取技术(supercriticalfluidextraction,SFE)
1.1SFE的原理
????SFE的基本原理是利用超临界状态下的流体代替常规有机溶剂为提取剂，在高于临界温度和压力下从液体或固体中提取中药材的有效成分，当恢复到常压常温时，溶解在流体中成分立即以溶于吸收液的液体状态与气态流体分离。CO2气体因其本身具有无毒、无味、不易燃，易制成纯品，价格低廉，临界条件适中(7.448MPa,304.15k)等特点，成为超临界提取过程中最常用超临界流体。
1.2SFE的优缺点及其应用
????应用SFE提取分离天然药物有效成分，与传统的方法比较其最大的优点是提取、分离为一体，不存在物料的相变过程，不需高温加热和回收溶剂。同时还有适合于天然热敏性物质、提取速度快、提取效率高、产品无溶剂残留、产品质量稳定、流程简单、耗能少，可避免传统溶剂提取法的易燃易爆危险，降低环境污染等优良特性。加入适宜的夹带剂，即提取时加入带有良好性能的溶剂如乙醇、丙酮等，可改善和维持选择性，且提高了难挥发溶质的溶解度。
????????查道成等[1]用超临界提取法提取丹参酮ⅡA，与醇渗辘法比较，避免了丹参酮的降解反应，且丹参酮A提取率由0.170％提高到0.246％。陈红等[2]用超临界CO2提取木香挥发油，与水蒸气蒸馏法比较，挥发油收率提高4.75倍，而且提取时间也大大缩短，效率提高。葛发欢等[3]用超临界CO2提取中药柴胡时，加入适量的60％的乙醇作夹带剂，柴胡皂苷的收率可提高1.62％。廖周坤等[4]用不同浓度的乙醇做夹带剂对藏药雪灵芝进行总皂苷粗品及多糖的提取实验，收率分别提高18.9倍和1.62倍。
????尽管超临界CO2提取有其独特的优势，但技术本身也存在一定的局限性：（1）常用的CO2-SFE只适用于提取亲脂性、分子量小的物质，必须与其它提取分离技术相结合；（2）在变温分离过程中，其温度和压力不好控制，易造成生产水平波动、产品质量不稳定；（3）高压设备昂贵，工艺设备一次性投资大等问题，给大工业化生产的应用带来了一定的难度。但随着高压技术的发展和夹带剂的深入研究，其所具有的优势远非其它提取技术所能比拟，所以仍是一种有前途的提取技术，将广泛的应用于中药材的提取中。
2大孔吸附树脂技术
2.1大孔吸附树脂技术的原理
????其应用原理是大孔树脂包含有许多具有微观小球的网状孔穴结构，颗粒的总表面积很大，具有一定的极性基团，使大孔树脂具有较大的吸附能力；网状孔穴的孔径有一定的范围，使得它们对化合物根据其分子量不同而具有一定的选择性。通过吸附性和分子筛原理，有机化合物根据吸附力及分子量的不同，再经一定的溶剂洗脱而达到分离的目的。
2.2大孔吸附树脂技术的优缺点及其应用
????与离子交换法和溶媒法相比，大孔吸附树脂法对中药提取液进行精制具有如下优势：(1)选择性好、得率高、纯度高、能有效缩小服用剂量，提高中药制剂的质量；(2)工艺流程短、设备简单、成本降低；(3)污染小、树脂易再生。
????目前，在中药有效成分的提取研究方面应用大孔树脂最多的是黄酮(苷)类、皂苷类和其它苷类、生物碱类，在游离蒽醌、酚类物质、微量元素等方面的研究中也有应用。耿家玲等[5]用大孔吸附树脂对三七叶中的总皂苷进行分离纯化，所得三七叶总皂苷含量95%以上，提取率6%以上。刘荣华等[6]利用CDA-41大孔树脂提取胆红素，有效防止了胆红素的氧化，提取率达85%，纯度可达93%。杨桦等[7]从川草乌中提取总生物碱，提取率达85%，水溶性固体杂质的去除率为82%。
????大孔树脂技术在应用中，还应建立对树脂残留物和裂解产物的检测方法，制定合理的限量标准。由于吸附树脂的品种多，吸附能力大，能用于多种中药成分的分离，且易于实现工业化生产，将成为实现中药现代化的关键技术。
3膜分离技术（MST）
3.1MST的原理及其分类特点
????原理是以选择性透过膜为分离介质，当膜两侧存在某种推动力（如压力差、浓度差、电位差等）时，原料组分选择性的透过膜，以达到分离、提纯的目的[8]。根据被分离物粒子或分子的大小和采用膜的结构可以分为微滤（≥0.1μm）、超滤(10~100nm)、纳滤(1~l0nm)、反渗透(≤lnm)。每种膜各有特点：微滤可单独使用，进行杀菌、除颗粒，也可作为其它膜过程的前处理；超滤则主要用于截留包括病毒、热原及蛋白质、明胶等大分子，并将其浓缩，此前要使用微滤进行预处理；纳滤和反渗透主要用于处理分子级的物质，但反渗透过程前也需要用微滤进行预处理，以保证膜的寿命。在中药现代研究中，应用较多的是微滤及超滤技术，而且近年来超滤技术与其他分离技术(如大孔吸附树脂)的联合使用已越来越广泛。
3.2MST的优缺点及其应用
????由于膜过滤与传统分离方法相比，具有节能、分离系数较大、减少污染、无相变，在常温下操作，浓缩和纯化可在同一步完成，特别适用于热敏性物质的处理等优点，可以部分取代传统的分离技术。
王世岑等人用超滤法提取黄芩中有效成分黄芩苷，结果表明在收率、纯度及颜色方面均较常法为优，且一次超滤即可达到注射剂要求。有人[9]研究了超滤法及醇沉法对金银花中绿原酸的影响，超滤提取绿原酸得率为95.37％，而醇沉法的绿原酸得率仅为67.82％，说明超滤法能更好的保留有效成分。冯汉鸽采用超滤装置提取麻黄碱，收率提高，生产成本显著降低，且避免了对环境的污染；郭有智等用微孔滤膜除去肝复舒口服液中的杂质，提高了澄明度，取得良好效果[10]。刘贺之等[11]用超滤和纳米分离技术，提取分离骨参舒骨片有效组分，使片重较原工艺降低59％，而含生药量增加1.28倍，片剂质量也有显著提高。
膜技术虽已在医药领域得到了广泛的应用，但它的进一步扩大应用还受到几个方面的约束：一是价格，二是膜的污染，三是由此而产生的膜通量衰减，四是膜分离性能的提高。随着药液预处理手段的不断改进及与其他先进分离方法的联合使用，适用于中药特殊要求的膜材料及膜成套设备的研究开发，存在的问题将会得到解决。
4微波提取技术（microwaveassistedextraction,MAE）
4.1MAE的原理
????微波提取技术是利用微波能来提高提取效率的一种新技术。其提取机理首先是由于微波产生的电磁场加速了被提取部分成分向提取溶剂界面扩散的速度；其二由于吸收了微波能使得被提取物质的细胞内部温度迅速上升，细胞内外形成压力差导致细胞壁破裂，从而使细胞内成分在较低温度下便可进入提取溶剂并溶解[12]。
4.2MAE的特点及其应用
????MAE优势在于，由于提取条件具有短时、快速等特性，从而在活性物质成分的提取中可有效的保护功能成分和风味物质，符合热敏性物料的提取工艺，并能保护有效物质的充分溶出。利用该技术还具有提取效率高、纯度高、改善产品品质、缩短生产周期、节约能源、降低成本等特点。
????MAE用于中草药提取，提取的成分已涉及生物碱类、蒽醌类、黄酮类、皂苷类、多糖、挥发油、色素等。王威等[13]采用微波破壁法从高山红景天根茎中提取红景天苷，微波处理1.5min、水提10min得到的红景天苷(提取率0.193%)与70%乙醇回流提取2h(提取率0.189%)的结果相当，但杂蛋白的浓度后者是前者的1.6倍。张梦军等[14]用微波辅助提取甘草黄酮，提取率（24.6mg.g-1）明显优于水提法（11.4mg.g-1），提取时间由5h缩短为3min。李学坚等[15]分别用溶剂回流提取法、微波浸提技术和水蒸气蒸馏法提取丁香油，结果MAE(丁香油得率是15.37%，其中丁香酚的含量为74.10%)比溶剂回流提取法(丁香酚的含量为61.76%)选择性高，比水蒸气蒸馏法得率高(丁香油得率是12.84%)，且丁香可不经任何粉碎处理即用于微波浸提。
????MAE具有一定的局限性：（1）它只适用于热稳定的产物，如多糖、核酸、生物碱、挥发油、黄酮类等化学成分，对热敏性物质如蛋白质、多肽、酶等微波加热容易导致它们变性失活；（2）在中药有效成分的提取中，药材的粒度及含水量、溶剂的极性与用量、微波功率、辐射时间等工艺参数对提取率均有影响，因此应考察各种影响因素，以期获得最佳工艺；（3）微波提取法设备投资费用和产品的成本费用较高，同时对人体，尤其对眼睛有影响，应用时需注意微波的泄漏和防护。微波用于中药提取刚刚开始，有许多问题有待进一步研究，但随着研究的深入，运用微波这一新能源提取中药有效成分一定能发挥更大的作用。
5固体分散技术
5.1固体分散技术的原理
????固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散体是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势(抑晶性)，表面积扩大，载体本身对药物的溶出有促进作用，因此，固体分散体较原药物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促进了药物的吸收和生物利用度[16]。
5.2固体分散技术的优缺点及其应用
????固体分散技术有以下几方面特点：（1）将难溶性药物制成固体分散体，药物以不同状态（分子、胶体、无定形、微晶化等）分散于载体中，增加药物的溶解速度及溶出速率，改善药物的吸收及生物利用度；（2）将易挥发、稳定性差易分解的药物制成固体分散体系可提高药物的稳定性、便于贮存，减少用药剂量，降低成本，更便于制剂的质量控制；（3）对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，制成控释、缓释、肠溶等不同剂型；（4）将小剂量药物均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易控制，使用药更加安全。
????郭建平等将葛根总黄酮滴丸做体外释放度的研究，T50为11.56min，而愈风宁心片T50为94.79min，且溶出速率是愈风宁心片的11倍。吴乃峰等对复方丹参片与复方丹参滴丸药理作用进行比较研究，结果表明，复方丹参滴丸对主动脉舒张作用迅速，起效时间优于片剂6倍，达峰时间几乎在20min之内，对胸闷、心绞痛的治疗，明显优于原片剂。尹崇道等以肠溶材料为载体制成篙甲醚固体分散体，体外溶出实验表明:在人工胃液中10min溶出量较篙甲醚原粉显著增加。在此后1~5h期间，固体分散体呈现出稳定的溶出量，克服了篙甲醚溶出度低、体内作用时间短及代谢快的缺点，提高了生物利用度，达到了缓释的目的[17]。
????固体分散技术的发展，是药剂学研究中的新课题，不论是水溶性药物，还是难溶性药物均可制备成固体分散体，但还存在很多问题：（1）制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物；（2）使用的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多，同时载体材料的老化现象，也是不可忽视的问题；（3）采用冷冻干燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很高，传统的溶剂法又难于处理粘性过大的共沉淀物。因此，在今后的研究中，开发新型载体材料和混合载体的应用，探索新的制备方法以及开发固体分散体更多的应用途径，是广大药学工作者探索的方向。
6酶法提取技术
6.1酶法提取技术的原理及其特点
????近年来，陆续有报道将酶法提取应用于中药提取，并取得很好的效果。酶法提取的原理为选用适当的酶作用于药用植物材料，可以使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶质等物质降解，破坏细胞壁的致密构造，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力，从而有利于有效成分的溶出。另一方面，通过选择适当的酶类，可以有效地使中药材中的目标物溶出，同时控制非目标物的溶出，在提高溶出效率的同时，为后续的提取液的精制创造有利条件。
6.2酶法提取技术的应用及其局限性
????酶法已经广泛的应用于中药花粉多糖、药用菌胞内多糖及动物药多糖的提取。此外，酶法也逐渐应用于中草药其它有效成分提取。刘佳佳等[18]在金银花绿原酸提取工艺中采用纤维素酶处理，绿原酸得率比乙醇回流法提高大约25.97％。马桔云等将纤维素酶用于提取的预处理，黄连小檗碱的收率从2.5148%提高到4.2336%[19]，穿心莲内酯收率从0.252%提高到0.321%[20]，葛根总黄酮收率提高了13%。薯蓣皂苷元的工业生产加入纤维素酶、果胶酶、苦杏仁酶和葡萄糖普酶，又可提取四分之一的薯蓣皂苷元[21]。
????酶法作用条件温和，通过酶法破壁去除杂质可以明显提高收率，具有较大的应用潜力。但酶的最佳温度及最佳pH值往往在一个很小的范围内，必须严格控制酶反应的温度及pH值。另外提取的过程中，有可能改变中药中某些成分，产生新的化学物质，因此酶法提取技术尚需深入研究。
7β-环糊精(CD)包合技术
7.1β-CD包合原理
????在中药制剂的开发和研究中，用环糊精做成的包合物解决了药剂生产工艺中的不少难题。β-CD包合物分子是由主分子和客分子二大部分组成，具有包合作用的外层β-CD分子称为主分子，被包合在主分子空间中的小分子物质称为客分子。β-CD的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物，药物分子被包合或嵌入β-环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。
7.2β-CD包合技术的优缺点及其应用
????由于β-CD包合物分散效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低等特点，已广泛应用于中药制剂中。（1）能增加难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度；（2）将挥发油制成β-CD包合物使液态药物粉末化，增加稳定性，并进一步制成固体制剂，扩大了应用范围，提高了药物稳定性，延长药效和保存期；（3）改善不良气味，减少药物刺激性，降低毒副作用；（5）使药物缓释；（6）用于有效成分的分离和含量测定。
????β-CD对所能包含的分子大小有所限制，水中溶解度较低，在应用上又有一定的局限性，因此，加强开发性能更好、用途更广的γ-CD、CD衍生物显得十分重要。随着研究的深入，应用环糊精包合技术，开发研制药物新剂型、新品种有着良好的前景。
8展望
????除上述高新技术外，还有半仿声提取、超声波提取等新的技术。许多研究显示，这些新技术能极大提高中药化学成分的收率与质量，节约大量的时间和能源。但从目前研究来看，这些技术还存在着不同层次的局限性，特别是现在多为实验室研究阶段。如何应用到中药制剂的生产当中，需要解决的技术问题还很多，因此，应加强这些新技术应用于工业生产的研究，相信随着这些新技术在中药领域中的应用进一步完善，中药这一传统产业一定会焕发出新的光彩。
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参考文献
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新技术为中药制剂发展添活力
??????????中药制剂现代化是中药现代化进程中十分重要的环节。近年来，随着各种现代制剂技术的发展，我国的中药生产企业在应用新工艺、新辅料、新设备，生产安全、有效、可控、方便的中药制剂产品方面，取得了可喜的进步。本文综述了近年来中药新剂型的进展情况，其内容全面，阐述详尽，评析客观，对有关研究者具有重要的参考意义。——编者按■新技术、新辅料不断推出多数的固体制剂都要经过制粒过程。近年来随着制药工业的发展，制粒技术也得到了很大的提高，对中药制剂工艺产生很大的推动作用。流化床制粒技术(一步制粒技术)是一种比较受青睐的制粒技术，其特点有：大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%；颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时，由于制粒过程在封闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好的保障。上海中药二厂曾经采用流化喷雾干燥技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术，通常是将放有固体物料(辅料)的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭、快速。传统的中药颗粒剂、片剂、丸剂存在吸湿性强，易裂片，霉变的缺点，应用薄膜包衣技术，可以克服这些不足。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠(小肠)溶型，随着新的pH敏感包衣材料的合成，使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方，可使包衣膜在一定的pH值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，从而使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。目前，国内药品生产企业充分利用该技术，不仅将其用于普通片剂，而且应用于水丸等多种剂型。目前，β环糊精(β-Cyclodextrin)包合物已经广泛应用在中药制剂领域中，它可以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，使液体药物粉末化，防止挥发性成分挥发，降低药物的刺激性和毒性。云南中医学院的研究人员曾经用β-环糊精对银翘解毒颗粒剂中的薄荷和荆芥挥发油进行包含，以挥发油利用率为主要指标筛选出最佳包合工艺条件。该研究是在油与β-环糊精比例为1∶8(毫升∶克)，包合温度为30℃，包合时间1小时的条件下进行，并用TLC(薄层层析)检查包结前后挥发油的稳定性。最后的结果表明，β-环糊精包结工艺能更有效地保存挥发油有效成分，并可提高其稳定性。固体分散体技术是指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术体系。应用水溶性或亲水性很强的物质做固体分散物载体，可以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度，目前应用此技术的产品有复方丹参滴丸、苏冰滴丸、香连滴丸等。近年来，该技术在缓释制剂中也得到了很好的应用。研究证明，应用水不溶性载体或难溶性材料做载体，可以阻止药物释放，达到缓释或控释的目的，如以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成的蒿甲醚固体分散体缓释制剂。微型包囊技术是利用高分子材料，将药粉微粒或药液微滴包埋成微小囊状物的技术。药物微囊化后，提高稳定性，延长疗效，掩盖不良气味。研究人员曾经对汉防己甲素、斑蝥、紫杉醇、青蒿素、三尖杉酯碱等天然药物成分进行了研究，效果良好。但是微囊剂仍存在许多问题。平均粒径的控制，靶部位释药速率控制，能生物降解并可吸收的囊材等研究还需进一步加强。■中药新剂型研究进展喜人随着制剂新技术的研究进展，制剂工艺的改进，国内已经出现了许多中药新剂型。经胃肠道给药剂型中药片剂是中药新剂型中发展最快的剂型之一，目前品种可达1000种以上。有关的类型包括压制片、糖衣片、口含片、泡腾片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、缓释片等。中药片剂若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性较强的药物时，易造成裂片；浸膏片含有大量引湿成分，易受潮、变软、黏结和霉变，一般采用除去引湿杂质或加入防潮辅料或包衣解决。近年来，科技人员应用新的制剂技术又研制出一些作用特点明确，疗效好的品种，如复方愈创木酚甘油醚双层缓释片，胃幽净漂浮片，五黄止血泡腾片。胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊，其中软胶囊可以掩盖药物的不适嗅味，服用方便，使患者容易接受，成为研发和生产的热点。对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化的药物，油性药物及低熔点的药物适宜制成软胶囊，同时软胶囊省去了吸附辅料，使制剂小型化，避免药物的游离和渗出。目前已有不少中药制成了软胶囊，如市场上销售的藿香正气软胶囊、新感冒软胶囊、牡荆油胶丸等。颗粒剂具有传统汤剂或散剂的特点，又克服了它们的许多缺点，其生物利用度高，生产工艺简单，容易实现机械化生产。由于超滤技术，絮凝澄清技术，流化制粒技术等新技术和新辅料的应用，颗粒剂发展迅速，在原有品种的基础上，已开发出无糖型颗粒剂和泡腾颗粒剂。如无糖型花针冲剂，芍甘止痛泡腾颗粒剂等。中药滴丸剂主要有两类：一种是将油性成分分散在基质中，用滴制法制备；另一种是将不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸。滴丸载药量小，原料药必须精制，富集有效成分或有效部位。目前市场上此类产品有雷公藤滴丸，葛根黄酮滴丸等。非经胃肠道给药剂型涂膜剂制备工艺简单，使用方便，在一些皮肤病、职业病等防治上有较好的作用。目前大多数涂膜剂仅限于医院制剂室生产，医院内部使用，对制剂的质量控制也只是处于初步的摸索阶段。复方中药组分复杂，有些成分可能于成膜材料发生物理或化学的反应，破坏了涂膜剂的稳定性。此外，涂膜剂的载药量也较小。因此，对于涂膜剂的开发还需进一步研究。目前定型巴布剂研发及应用较多。它是将药物以水溶性高分子为基质，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的吸收。目前国内的巴布剂产品有用吉祥草、矮地茶等苗药成分制成的平喘止咳贴，行气通便贴等，还有采用PVA为基质制成的五味子巴布剂、五行散巴布剂、杏钱巴布剂等。但是巴布剂的基质及制备工艺的研究还缺乏深入的研究，而中药水浸膏成分复杂，巴布剂在中药制剂中的应用还有一定的局限性。气雾剂和喷雾剂通过呼吸道可以直接到达作用部位，奏效快，使用方便。国内某些用于急救的传统复方中药已经被开发成气雾剂，如吉林省中医中药药研究院研究人员开发的救心气雾剂用于治疗心绞痛发作。但是气雾剂载药量小，以及抛射剂的限制，许多中药不适于制成气雾剂。中药注射剂已经广泛地应用于临床，满足中医急症用药的需要。一些从中草药中分离得到的活性单体，应用新技术，取得了可喜的进展。相关产品包括黄芪多糖脂质体注射剂，紫杉醇脂质体冻干型注射剂，三尖杉酯碱毫微囊注射剂，喜树碱固体脂质纳米粒注射剂，盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂等。中国药科大学的研究人员曾经把中药复方“散结化瘀冲剂浸膏”和5-Fu结合制成的磁性微球制剂用于肿瘤的治疗。但是也有业内专家指出，由于中药成分复杂，使中药注射剂存在稳定性不好，刺激大，易发生沉淀等缺点。文/李丽平
大量关于药物制剂的新技术、新方法的出现为中药现代化提供了有效的技术手段,为实现中药的“三小”(剂量小、毒性小和不良反应小)“三效”(速效、高效、长效)和“五方便”(生产、运输、贮存、携带和服用方便)提供了可以借鉴的思路。笔者对近年来研究较多的分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术、固体脂质纳米粒(?SLN)技术、聚合物纳米粒技术、微乳技术等药物制剂新技术及其在现代中药研究中的应用作一综述。1分子包合技术分子包合技术主要指的是环糊精包合技术。环糊精(?cyclodextrin?,?CD)的结构为内径016～110?nm环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。形状和大小适合的亲脂性分子或基团能进入空腔,通过弱相互作用力形成超分子包合物。这种超分子包合物一方面可改善药物的多种理化性质和提高药物的生物活性,如增加药物的水溶性和稳定性、提高靶向性、促进透膜吸收、减少不良反应和刺激性、提高生物利用度等?,另一方面环糊精分子使药物处于纳米级的分散状态,扩大了药物的吸收面积,并且具有缓释的效果。许多从中药材中提取的有效成分和有效部位为疏水性物质,环糊精分子的内疏水外亲水结构可显著地增加这些物质的溶解度。齐墩果酸的β-环糊精包合物可使溶解度提高12倍,累积溶出率增大6倍。挥发油是中药中常用的一类化合物,但由于其高挥发性使其应用受到限制,利用环糊精分子的包合功能可有效地克服该缺点。缬草油是中药痉痛定的主要成分之一,但其挥发性强,对光敏感,对光和热不稳定,且油状液不易制粒。采用β-环糊精包合后,在加速试验的条件下其稳定性明显提高。环糊精不仅可以单独用于制备纳米载药系统,也可与其他载药系统联合应用,以达到进一步提高疗效,降低毒性的目的。环糊精在聚合物纳米载药系统中的应用也可得到类似的结果。可以预期,这些技术在中药疏水性有效成分或有效部位的应用同样会取得良好的效果。2脂质体技术脂质体用于药物载体的研究已经有三十余年的历史,技术已相对成熟。脂质体给药系统同样具有药物的缓释和靶向特性,增加药物在体内外的稳定性,降低药物的毒性,提高药物治疗指数的作用。与其他载药系统相比,脂质体所具有的结构可修饰性使开发具有特殊功能的载药系统如靶敏感脂质体、隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。脂质体的粒径一般在几十纳米到几十微米之间,?纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。20～50?nm的单层脂质体进入人体后,能增加药物在靶区的聚集,并能延长其在血液中的半衰期。脂质体的制备方法主要有超声分散法、微乳法、注入法及逆相蒸发法等。脂质体用于中药制剂中的研究有一些报道。张中冕等制备了猪苓多糖脂质体并进行抗肝转移癌的研究,结果表明,脂质体包裹同等剂量的猪苓多糖能显著减少转移性肝癌结节的数目(?P??10%。微乳液中同时存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非极性的疏水性药物,又能溶解极性的亲水性药物。根据油相和水相及乳化剂的性质和配比的不同,分别能形成油包水(W?/O)和水包油(O?/W)两种微乳液形式。因此,微乳作为纳米给药系统,可以增加难溶性药物的溶解度,提高水溶性药物的稳定性,提高药物的生物利用度,同时使药物具有缓释功能,降低药物的毒性。如Brime等制备了两性霉素B?的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多。微乳的制备理论上不需要外力做功,即使在实际制备中也只需施加适当的外力即可,从而避免了高速搅拌、高剪切及高温等剧烈的条件,可有效地防止不耐高温的药物等的降解,并适合于工业化的制备。微乳具有较高的扩散性和皮肤渗透性,使其在透皮吸收制剂的研究方面受到极大关注。微乳技术在中药的外用制剂中具有较广阔的应用前景,吴永良等将含有红花、川芎、乳香、没药、当归?onmouseover="this.style.cursor=’hand’"?onclick=当归_search11()?value="当归">当归、樟脑、冰片等成分的油搽剂制备了用于外用的稳定的微乳剂型。注射用的中药乳剂如榄香烯乳注射液、薏以仁注射用乳剂等已有研究和应用报道,但注射用中药微乳笔者尚未见报道,根据微乳的特点,制备注射用的中药微乳应是可行的。5SLN技术SLN是由固体脂质制备的粒径在50～1?000?nm的纳米及亚微米载药系统。SLN常温下为固态,非毒性的表面活性剂如泊洛沙姆、卵磷脂等可用来稳定其结构。可采用已成熟的高压乳匀法进行制备,适用于工业化生产。另外,这种方法不使用有机溶剂,可以避免因有机溶剂残留而导致的潜在毒性。同时,?SLN还具有药物控释和靶向特性,较高的载药量,改善药物的稳定性等优点。用于SLN制备的类脂材料有各种饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、癸酸及其三酰、二酰、单酰甘油酯;表面活性剂有各种卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、胆酸类、丁醇等。SLN的制备方法有超声或高剪切乳匀法、高压乳匀法、溶剂乳化蒸发法、微乳法等。陈大兵等以硬脂酸为载体材料制备了长循环的紫杉醇Brij固态脂质纳米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固态脂质纳米粒(?F68-SLN)?,延长了紫杉醇于体内的滞留时间。6聚合物纳米粒技术聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径在1～1?000?nm的载体系统。聚合物由于结构的可修饰性,在纳米给药系统的研究中占有重要的地位。药物包裹于载体材料中所形成的高分子纳米粒可以改变药物的体内分布,具有控释和靶向特性,增加药物的稳定性,提高药物的生物利用度。纳米粒在进入体循环后主要被网状内皮系统(RES)所吞噬,这为治疗RES系统丰富的器官和组织如肝、脾、骨髓的疾病创造了条件。另一方面,对于非RES系统的靶向给药,可以通过亲水性高分子链段修饰等隐形技术、抗体包裹技术或体外磁性导向技术等方法,减少RES系统对纳米粒的吞噬,延长体内的循环时间。作为聚合物纳米粒的材料有聚乳酸(?PLA)?、聚乙交酯(?PLG)?、聚氰基丙烯酸酯系列(?PCA)?、聚己内酯(?PCL)?、聚乳酸2乙醇酸共聚物(?PLGA)?、清蛋白、凝胶和壳聚糖等。制备方法主要有高分子分散法和单体聚合法两大类,包括溶剂乳蒸发法、超临界流体法、界面聚合法、盐析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱聚合物经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。聚合物粒子经过适当的修饰,还可制成能根据人体昼夜节律的变化而发挥作用的脉冲给药系统和自调节给药系统,如pH反应性及糖反应性的给药系统。也可修饰成受外界条件调节控制的给药系统如磁控制、热控制、超声控制给药系统等。7结束语综上所述,利用药物制剂新技术,开发中药的新制剂,可望解决中药剂型存在的生物利用度低、毒性等问题,目前所研究的药物制剂新技术对现代中药的研究在一定程度上具有可移植性。同时,由于这些技术中诸如脂质体技术、分子包合技术、固体分散技术及微乳技术和SLN中所采用的高压乳匀技术等已较为成熟,将这些技术应用于中药纳米新剂型的开发,技术上是可行的摘要:一、中药制剂的研究优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药......
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、中药制剂的研究优统中医药最的优势在临床，年的临床实践是对中药方剂的最好筛选很多精典名方之所以久用，是因安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。1．中药制剂的体内化和标准化研究复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。体内化对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，样可能接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。目常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。标准化其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。2．中药复方制剂的研究中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。中药复方采用适当的方法提取有效浸膏有效部位和有效成份。1）有效浸膏中药复方经浸渍提取去杂后的浓缩（干燥）品。浸膏虽较药材是去粗了，但成份仍不明确，质量难控制，有效浸膏与汤剂十分接近的，但由于工艺问题同一处方浸膏疗效远不如汤剂。2）有效部位中药或复方中提取的总生物碱、总黄酮、总蒽醌、总氨基酸等某类有效成份，有效部位群是两个或两个以上有效单位的和。3）有效成份中药的有效单体，有的是从复方中分离的，也有将复方筛选出有效单味药后提取的。目前对中药的研究，一是用现代药理研究模式寻找复方药中的有效成份，并分析其化学结构，为开发中药制剂提供目标先导化合物。二是把复方药作为一个整体进行研究，这更有利于发挥中药复方的优势，应予重视。中药及其复方的临床疗效、药理作用的物质基础肯定是其中的化学成份。复方的多种功效主要是多成份、多系统、多靶点相互作用的结果。因此复方化学的研究重点应根据药理的多指标的结果，分析口服给药后能进入血液的成份寻找成份间的相互作用规律。围绕临床、药理、化学的机制，应该是中药复方研究最后归宿之一。制剂研究采用最佳组合的成分及药理和化学研究。当今理论的不断突破，技术手段的进步，中药单味到复方系统研究的过程将加快。3．中药制剂质量的研究中药制剂研究必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应切实反应和控制最终产品质量。中药成份复杂，互相干扰，难以找到适合的含量测定方法，中成药有效成份的含量限度较大程度决定于药材，而药材的有效成份含量受产地、采集季节、贮藏时间与条件等多因素的影响，波动很大，有时达几十倍，中成药新产品必须有至少２种有效成份的含量测定或一种有效成份及１种指标成份的含量测定，并提出一个供参考使用的要求范围。中药制剂质量稳定性的研究稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。二、新工艺、新辅料在中药制剂中的应用１．中药剂型和工艺剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。制备工艺是中药制剂研究的一个重要环节，制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型筛选、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备、以提高中药制剂研究水平。提取溶剂技术的进步，现代各种有机溶剂的应用，使药中的各种有效成份经不同的溶剂处理得以充分提出。新的方法如二氧化碳超临界提取也已开始应用于中药材有效成份的研究与生产中。早先的分离是靠溶剂萃取，而现代层析方法已被广泛应用于中药的化学分离中，随着层析载体如硅藻土、氧化铝、活性炭、硅胶、聚酰胺、纤维素、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及凝胶等的不断出现，各种层析方法也相继问世，运用这些方法不仅能将有效成份进行分离，还可以对所分离的组分进行初步鉴定。现代分离分析仪器的出现，使得中药制剂质量又提高了一步。2．先进生产工艺在中药制剂中的应用提取工艺由于中药制剂的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素。在工艺设计前应根据方剂的功能，分析每味中药的有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别，所含有效成份或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。中药提取应用现代技术，提高了提取效率。中药提取装置，已从敞口直火加热锅发展到夹层蒸汽加热锅、多功能提取缸具有水煎、乙醇提取，从静态提取发展到动态提取，从单元设备提取发展到多缸连续提取，芳香性成份蒸馏提取等多种功能。最新推广的是逆流缸组提取技术以及药酒恒温循环提取技术。分离与纯化工艺分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。常见的分离方法有沉降分离法，滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法），酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。近年来出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。浓缩与干燥工艺浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。制粒技术流化床制剂技术一步制粒的特点为可大大减少辅料的用量。浸膏在颗粒中的含量可达50％－70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，成品质量能得到更好的保障。包衣技术包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，新的ＰＨ敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能，通过选择包衣材料和设计包衣处方形成的包衣膜，可在一定的ＰＨ值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释的目的；或者将药物制成在作用点释放的定位片，以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。固体分散技术固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术。包合物技术β－环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（ＣＤ），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。3．新辅料在中药制剂中的应用中药剂型改革与创新建立在新辅料应用的基础上，新辅料的进展为中药新剂型，新制剂设了良好的条件，推动着中药制剂的发展。三、中药的新剂型传统中药剂型的发掘提高无疑是中药剂型现代化的捷径。应用当今技术加以研究，从中开发出新技术、新剂型。以去除其显效慢、使用不便、疗效不稳定、质量不易控制的缺点。传统中药剂型广泛应用卓有成效。中药复方是中医理法方药的具体运用，是多靶点发挥药效，对症治疗的主要手段。借鉴现代制剂技术，扬长避短，是中药剂型改革的主要途径。片剂、胶囊剂、膜剂、滴丸、滴眼剂、气雾剂、针剂都已成功实现产业化。１．口服给药剂型颗粒剂中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全、质量稳定、服用量小，服用方便等。胶囊剂胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。片剂中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。中药片剂尤其是浸膏片，因含大量引湿成份易受潮，变软、粘结和霉变。挥发油微囊化以及包合物（如β－环糊精）技术的出现，不仅可将挥发油包合成粉，便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺杆菌的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。滴丸剂采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。口服液在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。２．注射给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。３．透皮给药剂型中药经皮给药有多种剂型，传统的经皮给药剂型有溶剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。中药透皮吸收给药系统的基础实验研究取得可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成份能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用现代研究方法及手段进行科学地深入研究，无疑会给该给药体系的发展添加“促进剂”。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药的应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时，由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，多用于烧伤的治疗，膜剂是中药提取物分散在天然合成高分子材料中干燥形成薄膜状的剂型，药物能在皮肤上较长时间发挥作用。中药透皮给药系统（ＴＤＳ）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，经皮给药制剂中越来越多地使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。4．粘膜给药剂型粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应，血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细管丰富，因此粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点，口腔粘膜贴附制剂利用生物贴附聚合物与口腔粘膜间的接触而发挥治疗作用。在鼻腔内使用，经皮粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，为鼻腔给药制剂。直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点，既可以产生局部治疗作用，也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外，治疗范围逐渐扩大，涉及内、妇、儿科等多种疾病，并且具有较好的疗效。５．纳米中药纳米技术将促进中药有效部位或组分、中药复方制剂、外用药物的研究与开发，首先由于纳米技术对物质超微粒化的作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，可提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生变化，甚至可以治疗疑难杂症，并具有极强的靶向作用。纳米中药的开发应用，可将不易被人体吸收的中药制成纳米粉，提高药物的生物利用度，把纳米药物做成膏药贴在患处，可通过皮肤直接吸收。纳米技术在中药加工方面的应用，能在保持中药原药成分的基础上，使药物有效成份充分析出，形成独具特色的纳米中药材料
中药制剂新技术 加入时间：2008-9-2415:18:24浏览次数：242 中药新技术|中药技术|中药制剂技术|中药研究
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一、中药制剂的研究
??????优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。
1．中药制剂的体内化和标准化研究
复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。
?①体内化
对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，样可能接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。
?②标准化其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。
?2．中药复方制剂的研究
中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。
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? 中药制剂新技术
中药制剂的研究优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。1．中药制剂的体内化和标准化研究复方与单味并重探索其疗效的物质基础，重点在于研究体内化和标准化。①体内化对中药制剂的体外释放行为（固体、半固体制剂）和体内药物动力学过程进行定性和定量研究是中药现代化的重要标准。中药成份复杂，代谢途径不详，有效部位多不明确，而且在体内代谢过程中可能产生新的有效成份，采用动物的“标准血清”进行实验，这样可能更接近于用药实际，结论与临床也更为一致，同时还可以进行血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：1）以某一成份作代表研究体内药物动力学，它适于化学成份比较明确的制剂。2）生物效应法：包括药理效应法和药物累积法。前者对于有效成份不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反应原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成份药物动力学过程，而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学的改变。释放度在一定程度上可间接反映药物的体内情况，是重要的质量指标，同时测定释放度，还可为改进配方、选择剂型、制定工艺提供依据。工艺、设备及原辅料的不同对释放度影响很大。目前中药制剂一般只有崩解时限的标准，而没有把释放度作为质量指标，这是不妥当的。②标准化其目的是保证研究的科学性和结果可比性，为“国际化”服务。它主要体现在以下两个方面：一是质量的可控和稳定；二是新药研究的规范化。包括中药有效部位的制备与化学－药效－毒性指纹图谱的建立与应用。2．中药复方制剂的研究中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即２个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。①中药复方采用适当的方法提取有效浸膏有效部位和有效成份。1）有效浸膏中药复方经浸渍提取去杂后的浓缩（干燥）品。浸膏虽较药材是去粗了，但成份仍不明确，质量难控制，有效浸膏与汤剂十分接近的，但由于工艺问题同一处方浸膏疗效远不如汤剂。2）有效部位中药或复方中提取的总生物碱、总黄酮、总蒽醌、总氨基酸等某类有效成份，有效部位群是两个或两个以上有效单位的和。3）有效成份中药的有效单体，有的是从复方中分离的，也有将复方筛选出有效单味药后提取的。②目前对中药的研究，一是用现代药理研究模式寻找复方药中的有效成份，并分析其化学结构，为开发中药制剂提供目标先导化合物。二是把复方药作为一个整体进行研究，这更有利于发挥中药复方的优势，应予重视。③中药及其复方的临床疗效、药理作用的物质基础肯定是其中的化学成份。复方的多种功效主要是多成份、多系统、多靶点相互作用的结果。因此复方化学的研究重点应根据药理的多指标的结果，分析口服给药后能进入血液的成份寻找成份间的相互作用规律。围绕临床、药理、化学的机制，应该是中药复方研究最后归宿之一。制剂研究采用最佳组合的成分及药理和化学研究。当今理论的不断突破，技术手段的进步，中药单味到复方系统研究的过程将加快。3．中药制剂质量的研究中药制剂研究必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应切实反应和控制最终产品质量。中药成份复杂，互相干扰，难以找到适合的含量测定方法，中成药有效成份的含量限度较大程度决定于药材，而药材的有效成份含量受产地、采集季节、贮藏时间与条件等多因素的影响，波动很大，有时达几十倍，中成药新产品必须有至少２种有效成份的含量测定或一种有效成份及１种指标成份的含量测定，并提出一个供参考使用的要求范围。中药制剂质量稳定性的研究稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据。二、新工艺、新辅料在中药制剂中的应用１．中药剂型和工艺剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。制备工艺是中药制剂研究的一个重要环节，制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型筛选、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备、以提高中药制剂研究水平。提取溶剂技术的进步，现代各种有机溶剂的应用，使药中的各种有效成份经不同的溶剂处理得以充分提出。新的方法如二氧化碳超临界提取也已开始应用于中药材有效成份的研究与生产中。早先的分离是靠溶剂萃取，而现代层析方法已被广泛应用于中药的化学分离中，随着层析载体如硅藻土、氧化铝、活性炭、硅胶、聚酰胺、纤维素、离子交换树脂、大孔吸附树脂以及凝胶等的不断出现，各种层析方法也相继问世，运用这些方法不仅能将有效成份进行分离，还可以对所分离的组分进行初步鉴定。现代分离分析仪器的出现，使得中药制剂质量又提高了一步。2．先进生产工艺在中药制剂中的应用①提取工艺由于中药制剂的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素。在工艺设计前应根据方剂的功能，分析每味中药的有效成份与药理作用；结合临床要求与新药类别，所含有效成份或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线。中药提取应用现代技术，提高了提取效率。中药提取装置，已从敞口直火加热锅发展到夹层蒸汽加热锅、多功能提取缸具有水煎、乙醇提取，从静态提取发展到动态提取，从单元设备提取发展到多缸连续提取，芳香性成份蒸馏提取等多种功能。最新推广的是逆流缸组提取技术以及药酒恒温循环提取技术。②分离与纯化工艺分离与纯化工艺包括根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药物提取物质。将无效和有害组分除去，尽量保留有效成份或有效部位，可采取各种净化、纯化精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品，提供纯化物含量指标及制订依据。常见的分离方法有沉降分离法，滤过分离法、离心分离法。常见的精制方法有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法），酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。近年来出现了一些分离和精制的新方法，如絮凝沉淀法，大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。③浓缩与干燥工艺浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥的收率及指标成份含量，评价本工艺过程的合理性与行性。喷雾干燥是流化技术用于液态物料干燥的一种方法。由于是瞬间干燥，所以特别适用于热敏性物料。冷冻干燥是将干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥的一种方法。由于物料在高度真空及低温条件下干燥，故对某些极不耐热物品的干燥很适合。④制粒技术流化床制剂技术一步制粒的特点为可大大减少辅料的用量。浸膏在颗粒中的含量可达50％－70％，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好，成品质量能得到更好的保障。⑤包衣技术包衣可分为药物衣、糖衣、薄膜衣等。随着高分子学科的发展，新的薄膜包衣材料不断出现。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠（小肠）溶型，新的ＰＨ敏感包衣材料的合成也使大肠和结肠定位给药成为可能，通过选择包衣材料和设计包衣处方形成的包衣膜，可在一定的ＰＨ值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释的目的；或者将药物制成在作用点释放的定位片，以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。这些都使薄膜衣具有强大的生命力和广泛的发展前景。⑥固体分散技术固体分散技术指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术。⑦包合物技术β－环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（ＣＤ），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。⑧微型包囊技术微型包囊技术是利用高分子材料（通称囊壁），将药物微粒或药液微滴（通称囊心）包埋成微小囊状物的技术，其制品称为微囊剂。3．新辅料在中药制剂中的应用中药剂型改革与创新建立在新辅料应用的基础上，新辅料的进展为中药新剂型，新制剂设了良好的条件，推动着中药制剂的发展。三、中药的新剂型传统中药剂型的发掘提高无疑是中药剂型现代化的捷径。应用当今技术加以研究，从中开发出新技术、新剂型。以去除其显效慢、使用不便、疗效不稳定、质量不易控制的缺点。传统中药剂型广泛应用卓有成效。中药复方是中医理法方药的具体运用，是多靶点发挥药效，对症治疗的主要手段。借鉴现代制剂技术，扬长避短，是中药剂型改革的主要途径。片剂、胶囊剂、膜剂、滴丸、滴眼剂、气雾剂、针剂都已成功实现产业化。１．口服给药剂型①颗粒剂中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全、质量稳定、服用量小，服用方便等。②胶囊剂胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。③片剂中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。中药片剂尤其是浸膏片，因含大量引湿成份易受潮，变软、粘结和霉变。挥发油微囊化以及包合物（如β－环糊精）技术的出现，不仅可将挥发油包合成粉，便于制粒，而且可减少挥发油在贮存过程中的挥发损失。近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。④滴丸剂采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。⑤口服液在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。⑥中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。２．注射给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。３．透皮给药剂型中药经皮给药有多种剂型，传统的经皮给药剂型有溶剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。中药透皮吸收给药系统的基础实验研究取得可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成份能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用现代研究方法及手段进行科学地深入研究，无疑会给该给药体系的发展添加“促进剂”。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药的应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时，由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，多用于烧伤的治疗，膜剂是中药提取物分散在天然合成高分子材料中干燥形成薄膜状的剂型，药物能在皮肤上较长时间发挥作用。中药透皮给药系统（ＴＤＳ）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，经皮给药制剂中越来越多地使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。4．粘膜给药剂型粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应，血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细管丰富，因此粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点，口腔粘膜贴附制剂利用生物贴附聚合物与口腔粘膜间的接触而发挥治疗作用。在鼻腔内使用，经皮粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，为鼻腔给药制剂。直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点，既可以产生局部治疗作用，也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外，治疗范围逐渐扩大，涉及内、妇、儿科等多种疾病，并且具有较好的疗效。５．纳米中药纳米技术将促进中药有效部位或组分、中药复方制剂、外用药物的研究与开发，首先由于纳米技术对物质超微粒化的作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，可提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生变化，甚至可以治疗疑难杂症，并具有极强的靶向作用。纳米中药的开发应用，可将不易被人体吸收的中药制成纳米粉，提高药物的生物利用度，把纳米药物做成膏药贴在患处，可通过皮肤直接吸收。纳米技术在中药加工方面的应用，能在保持中药原药成分的基础上，使药物有效成份充分析出，形成独具特色的纳米中药材料。制剂新技术在中药制剂中的应用 ? [摘要]?中药制剂现代化是中药现代化的重要组成部分,将现代药物制剂新技术与新方法引入传统中药制剂中,优化传统中药的使用方式,提高中药在临床的利用率,促进中医药的发展。[关键词]?中药制剂;新技术中医药是中华民族五千年文化传承的智慧结晶,随着我国加入WTO,中药制剂正逐步成为制药工业新的经济增长点,中药制剂现代化是中药现代化的一个关键环节,?药剂学的发展破了化学结构是唯一决定药物疗效的传统观念,证明了剂型因素同样制约着药物的作用效果,药物的药理效应不仅仅归之于药物特有的化学组成,还与该制剂的物理状态密切相关,因此,改变药物制剂的物理状态是增强药效的一种有效办法。中药成分的复杂性决定了中药制剂的复杂性,实践证明,丸、散、膏、丹、汤等传统中药制剂已不能满足中药制剂现代化发展的要求,要想使祖先遗留下来的“瑰宝”焕发新的活力,就必须将现代药物制剂新技术与新方法引入传统中药制剂的研究中,充分应用先进的科学手段来阐明、开发中药宝库的巨大潜力,提高中药制剂在国际上的竞争力,走出一条具有我国特色的中药现代化的道路。1超临界流体萃取技术(?SFE)1、1单味及复方中挥发性成分的提取近年来,?SFE研究仍主要集中于单味药的研究。特别是含挥发性成分的单味中药的SFE研究的报道甚多。而复方的研究仅有少量报道。郁威等通过对单味当归、川芎及复方当归和川芎分别萃取进行比较,结果复方产物的提取率明显高于单味产物提取率之和。1、2其它类成分的提取目前为实现对中药中生物碱、黄酮、皂苷类等极性大的有效部位的提取、添加夹带剂及增加压力而改善流体溶解性质的研究受到重视。周锦珂等采用超临界二氧化碳萃取技术,用95%的乙醇做夹带剂,在比较温和的实验条件下,从虎杖中萃取白藜芦醇。王诗宏等考察了萃取温度、压力、时间和改性剂对雷公藤甲素得率和质量的影响,结果优化的工艺条件为以乙醇作改性剂,萃取温度50,压力30MPa,时间120min。曾琦华等在超临界CO2?流体萃取银杏叶有效成分的过程中,使用乙醇和丙酮为夹带剂,结果表明:乙醇作为夹带剂能够较大提高萃取效率,而丙酮作为夹带剂对萃取效率的影响则相对较小,并由此对夹带剂的作用机制、夹带剂的选择原则做了探讨。1、3前景及难点应用超临界CO2?技术已成功的从中药中提得挥发油、生物碱、苯丙素、黄酮类、有机酚酸、萜类以及天然色素等成分。SFE提取技术大大提高了产物的收率和质量,符合中药现代化的要求,因此该技术在中药产业化发展中具有较大的推广应用价值。但由于超临界萃取剂二氧化碳的非极性和相对分子质量小的特点,对许多强极性和大分子物质的提取应用受到一定限制,虽然可以通过添加夹带剂来改善提取效果,但与传统提取方法相比,其优势就不再明显。而且SFE设备属高压设备,一次性投资较大,运行成本高,普及较难。2固体分散技术固体分散技术是指将固体药物,特别是难溶性药物高度分散于另一种固体载体中的新技术。用水溶性或亲水性很强的物质作为固态分散物载体,可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物的生物利用度;用某些水不溶性或难溶性材料作为药物的载体,能够阻止药物的释放,达到缓释或控释的目的。药物在载体中以低共熔混合物、固体溶液、玻璃态溶液、混悬液和共沉淀物等分散状态存在。固体分散体的常用制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂2熔融法、溶剂2喷雾干燥法、研磨法等,主要根据药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点等选择适宜的制备方法。朱铉等采用熔融法制备水飞蓟素固体分散体,结果表明,水飞蓟素与聚乙二醇为1z?9?时,水飞蓟素的溶出速率最佳。罗昕等用溶剂蒸发法制备隐丹参酮2PVP固体分散体,熔融法制备隐丹参酮2PEG固体分散体,两种固体分散体均能显著提高隐丹参酮的溶出度,?45?min内的溶出度分别达到原料药的9.?7倍和7.?5倍。五仁醇为五味子核仁的醇提取物,由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素类成分,均为脂溶性、极难溶性化合物,提取分离困难,临床给药体积大,生物利用度低。陈业高等结合溶剂法和冷冻干燥法制备五仁醇固体分散体,极大改善了五仁醇提取物的性质。大鼠灌胃给予五仁醇固体分散体后,五味子乙素的生物利用度是普通胶囊的1倍。中药滴丸也是应用固体分散体技术进行中药现代化研究的成功范例,与传统的丸剂比较,滴丸具有溶出速度快、胃肠道刺激性小、服用方便、提高难溶性药物溶解度等优点。由于滴丸是骤冷条件下形成的固体分散体,药物以极小的晶粒存在,故可提高难溶性药物的生物利用度。天津天士力生产的复方丹参滴丸,由丹参、三七、冰片组成,舌下含服经舌黏膜迅速吸收进入血循环,起效快,临床广泛用于冠心病、心绞痛的预防、治疗和急救。芸香油滴丸是采用硬脂酸钠为基质,用1%硫酸溶液做冷凝液,在滴丸表面形成一层硬脂酸(掺有虫蜡)薄壳而制成的一种肠溶性滴丸,避免芸香油滴丸对胃的刺激作用,减少恶心呕吐等副作用。3包合技术包合技术是指一种分子包藏于另一种分子的空穴结构内,形成包合物的技术。药物作为客分子经包合后,能显著改善其理化性质,如促进药物稳定性,增加难溶性药物溶解度和提高生物利用度,减少药物副作用和刺激性,改变液态药物为粉末化,掩盖臭味,防止挥发,而且能制成较纯的浓缩制剂,从而达到提高疗效的目的。包合技术一般采用β2环糊精(β2CD)作为包合材料。蛇床子几乎不溶于水,口感麻辣,口服后对胃有灼烧感,化学性质不稳定,见光易分解。高永荣等采用逆向混合搅拌法制备蛇床子素的β2CD?包合物,在掩盖其辛辣味的同时,提高蛇床子的稳定性和水溶性。其溶解度约为原药的34倍,累计溶出量和溶出速率均显著提高。何伟等通过优化胃舒颗粒中莪术挥发油的提取及包合工艺,不仅成功制得粉末化挥发油,掩盖其不良臭味,而且增加了莪术挥发油的稳定性。4微型包囊技术与微囊技术微型包囊技术是指利用天然或合成的高分子材料(囊材)作为囊壳,将固体或液体药物(囊心物)包裹成微小胶囊的一种微囊化技术。我国微囊化药物研究技术已达到了微囊级和纳囊级,并在囊材和载体材料研究上有了很大的创新发展。药物经微囊化后,可掩盖药物的不良气味,提高药物的稳定性,防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性,使液态药物固体化,便于应用与贮存,减少复方药物的配伍变化,同时还可制备缓、控释制剂。中药微型包囊化技术的研究与应用拓展了颗粒剂、片剂、胶囊剂等重要剂型。杨官娥等采用复凝聚法对橄榄油进行微囊化,制得的橄榄油微囊粒径分布均匀,囊形圆整,流动性良好,塑性强,含油量高,稳定性和体外溶出度均显著提高。肖红波等用环磷酰胺诱导小鼠免疫功能低下,予自制儿茶素微囊剂,观察小鼠相关免疫指标变化。结果表明,小鼠半数溶血值水平、碳粒廓清指数和吞噬指数均降低,提示儿茶素微囊剂能明显提高小鼠的非特异性免疫、特异性细胞及体液的免疫功能。王会娟等用单凝聚法制备番茄红素微囊并进行稳定性考察,工艺简单,重现性好,制成的微囊剂可使药物达到缓释的目的。李凤前等用喷雾干燥2热变性微囊化工艺制备的肺靶向汉防己甲素微囊,平均粒径7.?42μm,载药量37.?88?%?,可将药物靶向性地递至肺部毛细血管床,释放出的药物经肺部血流迅速到达肺动脉血管。5口服缓/控释技术缓释制剂是指口服药物在规定释放递质中,按要求缓慢地非恒速释放的制剂。控释制剂指口服药物在规定递质中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂。缓/控释制剂与其他制剂相比有着明显的优点:减少服药次数、提高患者的服药顺应性、定位吸收、使药物长时间维持有效浓度等。刘新等成功制备了小金丹漂浮型缓释胶囊,体外释放实验表明,漂浮胶囊的生物利用度和缓释性能明显优于传统的糊丸剂型。黎国梓等研制的复方养阴生肌散双层膜,其底层为缓释层,以PVA为成膜材料,作用时间长,具有长效作用;面层为速释层,以白芨作为成膜材料,在液体中溶化快,具有速效功能。将二者制成双层膜,分别加入镇痛抗炎类的复方中药成分,经临床应用,治疗口腔溃疡有效率达100%。利用渗透压作为动力的渗透泵控释制剂是一类较有特色的控释制剂。与其他缓控释制剂比较,渗透泵制剂具有零级释药特征,释药更加平稳,释药行为不受递质环境、胃肠蠕动和食物等因素的影响,并且体内外释药相关性较好等优点,目前已有多个品种上市。近年来已将此技术应用于中药制剂的控释研究。杨星刚等采用渗透泵控释技术,以精制冠心方为目标,系统研究含丹参、赤芍、川芎、红花和降香等5味中药的精制冠心方的有效部位群的提取及其渗透泵片的处方和生产工艺,成功制备精制冠心渗透泵片,与传统片剂比较,具有给药剂量小、不良反应低、服用次数少的特点。魏树辉等制备盐酸青藤碱口服渗透泵控释片,并采用正交设计法对渗透促进剂氯化钠的用量、促渗聚合物羧甲基纤维素钠(CMC2Na)和交联聚乙烯吡咯烷酮(?PVPP)的用量、包衣膜的厚度以及包衣液中增塑剂的种类和用量进行了优化。释放度考察证明,该制剂遵从以渗透压差为释药动力的释药模式,?16?h内呈现良好的零级释放特征,且体外释药速度较市售缓释片缓慢、平稳。李孝栋等利用附子理中复方中不溶性酸性成分与碱性添加剂的酸碱中和机制,制备了泡腾型单层渗透泵片,为解决中药复方中难溶性成分的恒速释放提供了新的思路。6?薄膜包衣技术中药片剂由于内含强引湿、易挥发、或能引起味、嗅觉不适的成分,所以过去一般都包有糖衣层,起到一定的隔绝片剂内外物质交换的作用。但是,有些患者不适宜服食太多的糖类,而且糖衣片易吸潮、霉变、变色,糖衣层的包衣工艺耗时长、粉尘大、人力操作强度大且多凭经验操作。薄膜衣与普通糖衣比较,具有更好的抗湿性和抗热性,防潮、掩味性能更佳,可延长药物的保存期,片重增加少,生产周期短,自动化、标准化程度高,薄膜衣材料品种多,有些特殊的包衣处方还具有定时、定位释放药物的靶向特征。中药制剂中常用的薄膜包衣材料包括水不溶性材料和水溶性材料,前者如乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸苯二甲酸纤维素、三醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚丙烯等,后者如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、CMC等。聚丙烯酸树脂成膜性较好,是中成药首选的包衣材料,德国产品的商品名为Eudragit,有E、L、S、RL?和RS等多种型号,国产品有肠溶型、、号,胃溶型号和胃崩型NE30D。聚丙烯酸树脂用于中药微丸包衣,多用于隔绝空气,提高药物的抗湿性、抗氧性,增加药物的稳定性等方面。如金蟾定痛微丸组方中成分易氧化变色,以号聚丙烯酸树脂进行薄膜包衣很好地解决了这一问题,同时克服了传统包衣技术引起的上色不均匀、崩解慢以及吸潮等现象。要制备具有缓、控释作用的中药微丸,应选用具有渗透性的聚丙烯酸树脂系列,如EudragitRL、EudragitNE、Eudragit?RS,?RL、NE、RS分别为高、中、低渗透性材料,三者的相容性好,通过调节不同比例可获得理想渗透性。陈鸿彬等采用欧巴代薄膜包衣技术进行包衣,成功解决了心脉安浸膏片的吸湿性和耐热性问题。庄华玲等采用胃溶型包衣材料制备丹参五味子薄膜包衣片,并与丹参五味子糖衣片进行比较。结果发现,丹参五味子薄膜包衣片克服了传统包衣技术引起的上色不均匀、崩解慢以及易吸潮等现象,崩解时限、防潮性、包衣时间等指标均优于糖衣片。留样观察试验表明,该制剂室温放置18个月内稳定性良好。近年来,用于薄膜包衣的水分散体材料发展较快。水分散体具有固体含量高,黏度低,易于包衣操作,缩短包衣时间,降低制剂成本,而且成膜均匀等优点,多用于缓释、肠溶制剂的制备。目前已经有聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体、醋酸纤维素水分散体、邻苯二甲酸醋酸纤维素水分散体等。随着高分子科学技术的进步,?包衣物料、包衣方法和设备有了很大的发展。通过选择合适的包衣材料和不同的包衣处方,可使形成的包衣膜在特定pH值范围内溶解、溶蚀或崩解,也可通过控制膜的通透性和厚度,使药物在体内逐步释放,从而达到恒释、缓释、控释、速释、定位释放等多种目的,这些都是中药制剂薄膜包衣今后的研究内容和发展方向。7脂质体技术脂质体是一种具有类似生物膜结构的双分子小囊,其制备工艺简单,能够降低药物毒性,增强药理作用,在体内可以产生明显的靶向性特征,可以作为抗癌、抗寄生虫和抗原虫药物的载体。如果将不稳定、易氧化的药物包封在脂质体内,因受到脂质体双层膜的保护,可以在很大程度上提高药物在体内的稳定性。白铭等将辣椒素制备成脂质体,包封率等指标检测表明,该脂质体稳定性良好,为治疗癜痕提供新途径。徐云龙等采用逆相蒸发法制备的茶树油脂质体,不仅可使药物缓慢、持续、可控地释放,而且能够降低高浓度茶树油对皮肤的毒性和刺激性。于滨研制的长循环长春新碱脂质体,具有较高的抗肿瘤靶向性,有效降低药物的不良反应,是长春新碱的理想载体。灯盏花素脂质体及其冻干粉针剂与制备方法、葫芦素脂质体组方及其制剂、三七总皂苷脂质体及其制剂也有研究报道。8透皮技术以透皮吸收机制释放、吸收药物的传统中药剂型有膏药、糊剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂等。由于中药新辅料的出现,特别是高分子药用辅料的发展,促进了涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片等中药透皮新剂型的开发与研究,体现了中医内病外治的治疗原则。透皮制剂具有“无首关效应”和毒副作用小等优点,是近年来中药制剂研究的热点。膜渗透技术、骨架控释技术、微小贮库技术、离子电渗技术、超声促渗技术、电致孔技术、激光促渗技术等现代透皮新技术的发展,更为中药应用范围的拓展提供了技术保证。韩建伟等对治疗胃痛和痛经的元胡镇痛贴进行了透皮吸收率研究,结果表明,采用新型透皮技术制备的贴剂,透皮效果较普通膏药有很大提高。厥铁生等研制的高乌甲素透皮贴治疗中重度癌痛,不仅疗效好,生物利用度高,而且克服半衰期短,需频繁给药的弊端。苏永华等以低频电磁复合脉冲导入装置为促透方法,将脂蟾毒配基以61.?8μg·h21?,华蟾毒配基以432.?4μg·h21的速率渗透进入家兔体内,可在一定时间内维持失血动物的血压,并显著延长动物的生存时间。用此方法可解决蟾酥类药物治疗量与中毒量非常接近的问题。9微乳技术微乳是水相、油相、表面活性剂及表面助溶剂以适当的比例形成的一种透明或半透明的热力学稳定分散体系,乳滴粒径在10?～?100?nm。采用微乳作为药物载体,可以增大药物的溶解度,延长药物的释放时间,提高药物的生物利用度。特别是油/水型微乳分散系,油相和水相可以载有不同理化性质和不同溶解性的药物,从而发挥药物间的协同作用。张柯萍等制备的鸦胆子油微乳,体外稳定性良好,抗癌靶向性增强,首关效应下降,生物利用度明显提高,并且减少患者的服药次数。马玉坤等以三角相图制备了吐温802乙醇2花生油2水的微乳体系,用比色法测定了槲皮素在该微乳体系中的溶解度,结果表明其在微乳中的溶解度为>?50倍水中溶解度,制备的微乳对槲皮素具有明显的增溶效果。微乳作为一种新的药物载体,其口服、注射、鼻腔给药、透皮给药均有很大的潜力。随着研究的不断深入,微乳在药剂学领域中将有更广阔的发展前景并将得到广泛应用。10纳米囊与纳米球技术纳米囊和纳米球是一种粒径
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