文献速递

影响胃癌预后的因素较多，本篇文献从炎症角度阐述其对胃癌预后的影响。该文章由福建医科大学附属协和医院黄昌明团队撰写，发表于Gastric Cancer杂志。

CRP/前白蛋白，一种预测胃癌根治术后复发的新炎症指标：一项随机III期试验的HOC后分析

摘要

背景 血清前白蛋白(PALB)可预测胃癌患者的预后。然而，C-反应蛋白和PALB联合检测(CRP/PALB)的预后价值尚不清楚。

方法 对参加临床试验(NCT02327481)的419例胃癌患者进行分析。本研究是本试验的一个子研究。建立受试者工作特征(ROC)曲线，通过计算曲线下面积(AUC)和C指数，比较CRP/PALB、C反应蛋白/白蛋白、格拉斯哥预后评分(GPS)、改良GPS、全身免疫炎症指数、中性粒细胞/淋巴细胞比、血小板淋巴细胞比等各项炎症指标的判别能力。

结果 最终401例患者纳入本研究。CRP/PALB的最佳临界值为17.7。根据这一分界点，整个样本被分为CRP/PALB≥ 17.7(HCP)组和CRP/PALB<17.7(LCP)组，分别包括245名和156名患者。经统计学处理，HCP组有54例复发，LCP组有22例复发，两组比较有显著性差异(P<0.001)。与传统炎症指标相比，CRP/PALB具有最高的AUC值(0.707)和C指数(0.716)，均P<0.0 5。HCP组患者的复发后生存期明显短于LCP组(p=0.010)，尤其是病理Ⅲ期患者(p=0.015)、远处复发患者(p=0.018)和局部复发患者(p=0.023)。

结论 术前CRP/PALB对胃癌复发的预测价值明显优于传统炎症指标。HCP可显著降低复发后生存期(PRS)，特别是对病理III期患者或有远处或局部复发的患者更是如此。

介绍

胃癌(GC)是人类第五大常见恶性肿瘤，在肿瘤相关死亡率中排名第三。尽管学者们致力于提高胃癌的诊断和治疗水平，但胃癌患者的复发率仍然很高，长期生存率仍然不高。探索新的有前途的预后指标势在必行。1863年，Virchow首次发现炎症和癌症之间的关系。随后，越来越多的学者开展了相关研究。许多研究表明，炎症指标，如中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)和全身免疫炎症指数(SII)是胃癌的独立预后因素，而血小板/淋巴细胞比率(PLR)与术后腹膜转移密切相关。TNM分期与炎症指标相结合可更好地预测胃癌患者的预后。刘发现C反应蛋白/白蛋白(CRP/ALB)在预测GC的长期生存方面优于传统的炎症指标。研究表明，前白蛋白可作为营养状况评价的参数[7]，且优于白蛋白(ALB)。更重要的是，前白蛋白也与术后恢复有关[9，10]，并且是恶性肿瘤患者预后的独立预测因子[11-14]。然而，以前的研究样本量很小，他们没有探索前白蛋白是否与根治性胃切除术后复发有关。因此，根据上述理论基础，我们假设PALB可以替代ALB与CRP结合，构建一个新的炎症指标：CRP/前白蛋白比值(CRP/PALB)。此外，本研究还利用前瞻性临床试验资料，探讨CRR/PALB能否有效预测胃癌术后复发，并与传统炎症指标进行比较

材料与方法

病例

2015年1月1日至2016年4月1日，福建医科大学协和医院共招募438名住院患者参加试验，最终纳入419名患者。(ClinicalTrials.gov编号NCT02327481)[15]。关于纳入、排除、质量控制和随机化的细节以前已经报道过。采用前瞻性3期随机对照试验(RCT)，观察3D腹腔镜胃切除术与传统2D手术相比是否能缩短手术时间。这项随机对照试验是根据我院机构评审委员会批准的方案进行的。所有候选人都是知情的，并在收到研究的口头解释和信息性文件后表示完全同意。本研究是RCT的一个子研究。根据第七届美国癌症分期联合委员会，排除了10名神经内分泌癌患者，6名接受姑息手术的患者和2名没有GC证据的患者后，目前的分析仅限于401名接受根治性胃切除术，术后病理证实为I期、II期或III期胃腺癌(PT1-4aN0-3M0)的患者。

定义

术前7天内测定全血细胞计数(CBC)、CRP、ALB和PALB。所有的血液都是从同一个样本中记录下来的。格拉斯哥预后评分：0：C反应蛋白≤10 mg/L，白蛋白≥35g/L；1：C反应蛋白>10 mg/L或白蛋白< 35g/L；2：C反应蛋白>10 mg/L且白蛋白< 35g/L[18]。改良格拉斯哥预后评分：0：C反应蛋白≤10 mg/L及任何水平的白蛋白；1：C反应蛋白> 10 mg/L及正常白蛋白水平(≥35 g/L);。2：CRp>10 mg/L，ALB<35 g/L[19]。NLR中性粒细胞数与淋巴细胞数之比。PLR血小板数与淋巴细胞数之比SII。CRP/ALB-CRP水平除以ALB水平。CRP/PALB-CRP水平除以PALB水平。根据可疑病灶的放射学结果或活检诊断复发。无复发生存期(RFS)被定义为从手术之日到复发或最后一次随访无复发的时间。对于RFS，已知的无肿瘤复发的死亡患者在最后一次文献评估时被审查。复发方式分为局部复发(LR)(吻合口或残胃)、淋巴结(LN)和远处转移(DM)(腹膜、肝、肺或其他转移性疾病部位)。复发后生存率(PRS)定义为从首次复发到死亡或最后一次随访的时间。

随访

这项分析的截止日期是2018年4月，当时所有患者都达到了至少24个月的随访，自随机化以来的中位数随访时间为24个月(范围3-35个月)。术后随访2年，每3个月随访1次，3~5年每6个月随访1次。多数常规随访包括体格检查、实验室检查、胸片、腹部B超或CT及每年一次的内镜检查。

统计分析

连续变量报告为均值±SD。类别变量和连续变量的比较分别采用χ2检验或费氏精确检验和t检验。绘制受试者操作特征(ROC)曲线和时间依赖性ROC曲线，并计算C指数以评价炎症指标的判别能力。通过ROC曲线得出CRP/PALB和传统炎症指标的最佳临界值。通过计算ROC曲线中各炎性指标的不同界值对应的Youden指数，并以Youden指数最大值对应的界值将患者分为两组[22]。时变ROC曲线分析是ROC曲线的延伸，它评估了连续变量对时变疾病结果的判别能力[23]。比较C指数与曲线下面积(AUC)的差异。采用Kaplan-Meier方法评定RFS。用Cox比例风险回归模型确定与RFS相关的独立预测因素。随后将单变量分析中p<0.05的变量纳入多变量分析。使用SPSS v.18.0 for Windows(SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)和R(https：//www.r-Proje ct.org/)进行统计分析。P值小于0.05被认为具有统计学意义。

结果

临床病理特征

根据ROC曲线确定了术前C-反应蛋白/PALB术后复发的最佳分界点为17.7，并根据此分界点将整个样本分为CRP/PALB<17.7 (LCP)和CRP/PALB≥17.7(HCP)，包括245例和156例患者，并对两组患者的术前复发情况进行了比较，结果表明，C-反应蛋白/PALB对术后复发有较好的预测作用，与LCP组相比，HCP组患者年龄较大(60.4vs57.4p=0.006)，且与肿瘤大小、T分期、N分期、TNM分期及其他炎症指标的不良临床特征密切相关。

CRP/PALB与传统炎症指标预测复发价值的比较

为了比较CRP/PALB与其他炎症指标对术后复发的预测能力，我们建立了所有炎症指标的ROC曲线(补充图1)。通过比较各炎症指标的AUC值和C指数，证实CRP/PALb组的AUC值最高(0.707)，C指数值最高(0.716)，均P<0.0 5。此外，我们构建了CRP/PALB和CRP/ALB的随时间变化的ROC曲线，发现在整个观察期内，CRP/PALB的AUC持续优于CRP/ALB

两组复发型式的比较

图2显示了HCP组和LCP组术后复发模式的比较。两组术后复发分别为54例(34.6%)和22例(9.0%)，P< 0.001。分层分析发现，HCP组DM、LN和LR的发生率明显高于LCP组(分别为26.3%比6.5%，15.4%比2.4%，6.4%比1.6%)，均P<0.05。

两组复发时间的比较

平均复发时间HCP组为10.1个月，LCP组为17.7个月，p<0.001。分层分析发现，HCP组DM和LR的平均复发时间明显早于LCP组(9.5月vs17.2个月，p<0.001；11.3vs23.0月，p=0.006)(补充表1）

无复发生存率相关因素的单因素和多因素分析

单因素分析显示肿瘤大小、pTNM分期、分化程度、淋巴管侵犯、重建方式、GPS、MGPS、SII、NLR、CRP/ALB、CRP/PALB与RFS有关。进一步的多变量分析显示，NLR、CRP/PALB、pTNM分期和淋巴血管侵犯是术后复发的独立危险因素(表3)。

将术前CRP/前白蛋白水平纳入常规模型

根据多因素分析结果，结合术前CRP/PALB、NLR、pTNM分期和淋巴血管侵犯建立新的预后预测系统(A模型)。结果表明，模型A的C指数明显高于无CRP/PALB的预后预测系统(模型B)。C指数分别为0.846(95%CI为0.810~0.882)和0.795(95%CI为0.756~0.833)，P<0.001。

无复发生存率与总体生存率的分层分析

如图3A所示，HCP组的RFS明显低于LCP组(65.4%vs87.3%，p<0.001)。根据第7个AJCC-TNM分期系统。如图3B-d所示，将两组患者分为病理(P)期I、II和III期，分层分析显示P期I期和II期患者的RFS值差异无统计学意义，p值分别为0.734和0.308。在pⅢ期患者中，HCP组明显低于LCP组(49.0%vs71.8%，p<0.001)。此外，我们还比较了两组的总生存期(OS)。发现HCP组OS明显低于LCP组(69.6%vs94.7%，p<0.001)。分层分析显示，p期Ⅰ、Ⅱ期患者的OS差异无统计学意义，p值分别为0.701和0.315。在pIII期患者中，HCP组的OS显著低于LCP组(55.6%vs89.0%，p<0.001)(补充图2A-D)。

复发后生存率

在76例确诊为复发的患者中，平均PRS为7个月。图4a显示hcp组患者的PRS明显短于lcp组，p=0.010。由于pI期和pII期患者复发次数少，分别只有3例和4例，故将复发患者分为pI-II期和pIII期。对pI-II患者的生存曲线分析显示，hcp组和lcp组之间的PRs相似(图4B)，p=0.304。在pⅢ期，hcp组的prs明显短于lcp组(图4c)，p=0.015。此外，将复发患者进一步分成三组：DM组、LN组和LR组。分层分析显示，合并DM或LR的高血压性肺心病组的平均呼吸频率明显短于低血压性肺炎组，p值分别为0.018和0.023。对于LN患者，hcp组和lcp组之间的PRS无显著性差异，p=0.329。(图4d-f)。

讨论

自从Virchow首次发现炎症与癌症的关系以来，越来越多的证据表明，肿瘤的进展不仅与肿瘤细胞的固有属性有关，而且与人体的炎症免疫反应密不可分。癌症相关炎症的特征包括肿瘤组织中炎症细胞的浸润和炎症因子的产生、组织重塑、组织修复和血管生成。来自CBC的炎症指数，如NLR、PLR和SII，被认为与促肿瘤作用(中性粒细胞、血小板)或抗肿瘤系统(淋巴细胞)有关。这些理论导致了最近对这些炎症指数的深入研究，证实炎症指数与许多肿瘤的预后密切相关。CRP主要由肝细胞产生。其血清浓度的快速升高与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等促炎细胞因子有关。这些促炎细胞因子加速血管生成，进而促进恶性肿瘤的进展和转移。白蛋白与营养状况密切相关，是免疫状况的良好指标。此外，营养不良与免疫功能下降密切相关，免疫功能下降会削弱机体的抗肿瘤免疫力。基于上述理论，一系列研究已经证实CRP和ALB与各种肿瘤的预后显著相关。包括GC，CRP/ALB是CRP和ALB的结合，与多种肿瘤的预后密切相关，优于其他传统炎症指标。以往的研究表明，机体对炎症的反应是通过合成大量的细胞因子来实现的。其中包括白细胞介素和肿瘤坏死因子，它们可以下调、降低血浆白蛋白和前白蛋白浓度。此外，前白蛋白还与营养状况有关。因此，一些研究者推荐测定血清TTR浓度作为炎症、营养不良或两者兼而有之的筛查标记物[43]。许多学者发现PALB与肿瘤的预后有关。Kawai分析了44名非小细胞肺癌(NSCLC)患者的术前PALB水平，发现低PALB与术后早期复发显著相关，甚至在早期肿瘤患者中也是如此[13]。鸿飞和华邦发现，术前PALB水平可以有效预测肝内胆管癌患者的长期预后。此外，PALB在营养评估方面优于ALB；因此，基于这一理论优势，CRP/PALB在肿瘤预后方面可能优于CRP/ALB。目前，炎症指标与肿瘤复发的相关性越来越受到学者的关注。Gennaro使用倾向评分匹配来分析早期结肠癌患者，发现NLR与术后复发密切相关。Mohammad进行的一项回顾性研究发现，SII是胰腺癌患者术后复发的独立危险因素。Kentaro报道，术前白蛋白与非小细胞肺癌术后复发密切相关[37]。在GC中，Powell和Mohri分别证实MGPS和GPS与复发有关。本研究首次创新性地用PALB代替ALB，结合CRP构建了一个新的炎症指标：CRP/PALB。我们还旨在探讨术前升高的CRP/PALB是否与GC患者术后复发有关。我们目前的研究发现HCP与许多不良的临床特征有很强的相关性。此外，多因素分析显示CRP/PALB与RFS相关，而与CRP/ALB无关。与包括CRP/ALB在内的其他炎症指标相比，CRP/PALB的AUC和C指数也最高。此外，考虑CRP/PALB的模型在预测胃癌根治术后复发方面优于未考虑CRP/PALB的模型。对于根治性胃切除术后复发的患者，长期生存不容乐观。然而，与PRS相关的研究报道甚少。Lee对386例胃癌术后复发患者进行了随访，发现复发后中位生存期为8.4个月，且与Lauren分级密切相关。目前的研究表明，术前HCP与DM、LN和LR相关。此外，术前HCP显著降低了PRS，特别是在P期III患者和DM和LR患者中。因此，根据这项研究的结果，我们认为术前CRP/PALB≥17.7的患者应该密切随访，特别是pⅢ期患者。此外，HCP患者在复发后应积极治疗以改善PRS，特别是在P期III患者和DM或LR患者。我们目前的研究还存在一些局限性。首先，这是一项样本量较小的单中心研究。其次，对CRP/PALB参与胃癌复发的详细机制缺乏基础研究。第三，我们没有分析化疗对复发模式的影响。第四，这是探索性分析，需要进行多中心验证研究。然而，目前的研究发现，术前CRP/PALB高于其他炎症指标，且与RFS密切相关。虽然本组随访时间较短，但大多数胃癌患者在根治性胃切除术后2年内会出现复发，这使得我们的研究仍具有一定的临床意义。

结论

术前CRP/PALB对胃癌根治术后复发的预测价值明显优于其他传统炎症指标。HCP患者比LCP患者更容易发生DM、LN和LR。HCP可显著降低PⅢ期、DM或LR患者的PRS。这些患者更有可能从严格的随访策略中受益。