【原】MolecularCell（回顾）｜Lck的磷酸化位点调节CD45对Lck的激活

LifeScienceMed 2020-06-21

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导语：2017年8月3日，来自美国旧金山加州大学的Adam H. Courtney等在Molecular Cell上发表了题为“A Phosphosite within the SH2 Domain of Lck Regulates Its Activation by CD45”的研究文章，该研究鉴定了蛋白激酶Lck的SH2结构域中的Y192磷酸化位点对于Lck活化及TCR信号的重要作用。该Y192位点的突变会阻断TCR信号，并损害胸腺细胞发育。机制上，Y192位点的突变抑制了CD45对Lck的C端抑制性磷酸化的去磷酸化激活作用，从而使Lck无法形成激活构象，激活下游TCR信号。因此，该研究揭示了T细胞中激活性Lck含量及TCR敏感性的调控机制。

Adam H. Courtney, et al., Molecular Cell (2017)

通讯作者

Arthur Weiss



Investigator, Howard Hughes Medical Institute
Ephraim P. Engleman Distinguished Professor
Department of Medicine
Division of Rheumatology
主要经历：
University of California, San Francisco，Residency，Rheumatology
主要研究：
1，抗原识别受体启动信号转导事件；
2，免疫反应启动的信号阈值调控机理；
3，免疫系统发育、正常免疫应答、自身免疫病中的信号通路调控机理。

背景

免疫系统中，T细胞表面的抗原识别受体TCR对于病原体和恶性肿瘤的抗原识别很重要，TCR在识别抗原后，引起T细胞应答反应，而这一应答反应需要信号的跨膜传递。蛋白激酶Lck可以将胞外抗原识别输入转换为TCR磷酸化信号输出，即Lck可以磷酸化免疫受体酪氨酸激活模体ITAMs中的酪氨酸残基，进而招募效应激酶Zap70，并将Zap70磷酸化激活，从而引起下游Lat等调控因子执行T细胞应答反应。因为Lck起始T细胞信号，所以其功能必须被严格控制。

Lck是SFK家族激酶的一种，其活性主要由SH2和SH3结构域及两个酪氨酸磷酸化位点Y505和Y394调节（Fig 1A）。调控结构域中的磷酸化对Lck的构象，进而对其活性有调控作用（Fig 1B）。SFK家族中HCK和SRC的相关研究表明，SH2结构域通过结合C端磷酸化的Y505维持其自抑制构象，而Y394位点的反式自磷酸化维持其活性构象。因此，Lck的磷酸化调控其构象及活性。

Fig. 1

蛋白酪氨酸磷酸酶CD45可以使Lck的C端Y505去磷酸化，从而使Lck可以通过反式自磷酸化激活。当CD45缺陷时，Lck处于自抑制失活构象，TCR信号减弱，胸腺发育受阻。然而，CD45是如何与Lck互作从而使其C端去磷酸化的具体机理仍不清晰。Csk，使Lck的C端Y505发生磷酸化的蛋白激酶。当Csk受抑制时，静息T细胞中活性Lck含量上升。当Csk缺陷时，会导致胸腺细胞发育异常，缺乏功能性TCR。尽管Csk和CD45都能调控Lck，但它们如何协调确保T细胞中适当的活性Lck含量仍不清楚。而活性Lck含量影响TCR信号起始的阈值，Lck活性如何被调控进而增强TCR信号阈值也仍不清楚。

通常，SFK的调控主要聚焦在Y505和Y394磷酸化位点上。而近期研究发现，Y192磷酸化位点对于Zap70的抑制很敏感。因为Zap70的激活对Lck激酶的活性有一个负反馈（Fig 1c），所以该Y192磷酸化位点可能参与该负反馈介导的Lck抑制，即Y192的磷酸化可以响应TCR信号。而ITK、Syk、Zap70等下游磷酸激酶可以催化Y192的磷酸化，且Y192的突变或者磷酸化可以改变SH2结构域的配体特异性。然而，该位点的磷酸化对于Lck活性的调控机理有待深入探究。