里程碑！全球首个在糖尿病人群中提供CVD 一级预防和二级预防证据的GLP-1RA

导 语

度拉糖肽成为目前唯一拥有心血管疾病一级和二级预防循证证据的GLP-1RA，是时候给心血管事件防控来一份双保险了！

随着降糖药心血管安全评估新规定的公布，心血管结局研究（CVOT）大量涌现，对糖尿病患者心血管疾病的防治具有重要意义。最近周制剂度拉糖肽的中国说明书进行了更新，增加了CVOT——REWIND研究（度拉糖肽心血管结局研究）。该研究也已被各大指南纳入其中【1-5】，那它到底有哪些亮点值得关注呢？对此，我们荣幸地邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授进行了精彩详细的解读！

图1  REWIND研究公布后被各大指南推荐

将心血管防控战线前移，引领“糖心双护”未来之路

我们知道，3P-MACE（主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）可谓是CVOT的标配。REWIND研究显示，相比安慰剂组，度拉糖肽治疗组患者的3P-MACE风险显著降低12%（图2）（HR 0.88，95% CI 0.79-0,99；P=0.026）^【6】 ，达成了研究预设的优效性结果。

图2  REWIND研究的主要终点结果

此外，REWIND研究中各个亚组的获益无显著差异，这意味着在不同年龄、性别、糖尿病病程、基线糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）和CVD病史的患者中，度拉糖肽降低心血管事件风险的表现都非常稳定^【6】 。朱教授指出其中值得惊喜的是，无论T2DM患者合并确诊的CVD还是合并心血管高危因素，度拉糖肽均能带来明显的3P-MACE获益，充分证实了度拉糖肽在CVD一级预防和二级预防中的硬核实力，可将心血管事件的防控战线前移，为T2DM患者的治疗全程保驾护航，带来更早的心保护、心获益。因此，2019 ADA/EASD共识指出：迄今为止，在GLP-1RA中度拉糖肽提供的一级预防证据最强^【3】 。

此外，度拉糖肽组的复合肾脏结局发生率比安慰剂组更低，度拉糖肽显著降低肾脏不良事件风险15%,（HR 0.85，95%CI 0.77 - 0.93，优效性检验P = 0.0004）^【6】 。 

毋庸置疑，除了心血管事件的获益，血糖控制仍是降糖药物的本质。REWIND研究显示，相比于安慰剂，度拉糖肽可强效、持久控制血糖，治疗中位5.4年后HbA1c水平还能持续保持在目标值范围内（<7.0%）^【6】 ，对于这点朱教授强调该研究是在血糖控制较好的患者中进行，平均基线HbA1c低至7.3%，远低于其他GLP-1 RA的CVOT研究。这也表明与其他研究相比，REWIND研究中度拉糖肽的长期CV获益是独立于降糖之外；而且基线越低血糖越难控制，度拉糖肽能在HbA1c平均基线低至7.3%的情况下，随访的5.4年仍能将患者糖化血红蛋白控制在目标值范围内，这对于长期血糖管理来说具有极其重要的临床意义和价值（图3）。

图3  随访期度拉糖肽对HbA1c的影响

综合度拉糖肽心血管获益和血糖管理的卓越表现，可见REWIND研究是GLP-1RA CVOT研究中的佼佼者，那么在这份理想的答卷背后还有哪些你不得不知的故事呢？

纳入人群更贴近临床实践，心血管获益更全面

REWIND研究采用随机化双盲平行组设计，共纳入来自6大洲的24个国家的9901例T2DM患者，包括确诊临床血管疾病、亚临床型血管疾病或至少两种心血管危险因素的受试者。将其随机分为两组，在常规降糖治疗基础上分别予以度拉糖肽1.5 mg皮下注射、每周一次，或安慰剂治疗。中位数随访时间5.4年（IQR 5.1-5.9）^【6】 。

这样的CVOT研究设计看似寻常，但其实大有乾坤。正如学校考试一样，60分及格100分满分，CVOT研究也有一个60分标准，即降糖药物的心血管风险最大不超过安慰剂组的1.8倍（HR 95%Cl上限值＜1.8）证实药物心血管安全，而REWIND研究选择了更有挑战的目标100分。REWIND研究将上限值设为1.0，相比于其它GLP-1 RA的CVOT研究，是目前唯一的优效设计试验。

另外，研究纳入了更广泛、更贴近临床实践真实情境的患者群（表1），朱教授指出有3个值得特别注意的点^【6】 ：

1. REWIND入组T2DM患者合并心血管危险因素的比例为69%，已确诊CVD[心肌梗死、缺血性卒中、伴有ECG改变的不稳定型心绞痛、影像学或负荷试验显示心肌缺血、血运重建（冠状动脉、颈动脉或外周）]的患者仅31%，在各项GLP-1RA CVOT研究中占比最低，与真实世界相似，覆盖了更多一级预防患者，这也为心血管事件的一级预防结果分析提供了必要条件；

2. 在真实世界中，女性患者比例约占48%，REWIND研究纳入的女性与男性比例均衡（46% vs 54%）与临床实际情况相近；

3. 平均基线HbA1c较低仅为7.3%，这将有助于排除研究中降糖对于心血管事件的影响。

表 1  患者基线特点

另外，CVOT研究为事件驱动，所纳入患者的心血管事件风险程度和随访时间均是达成预设事件数的重要影响因素，由于REWIND研究中纳入人群发生CVD的风险较低，相对于纳入CVD高风险的患者群需要达到所需事件数的时间也将越长，所以REWIND研究的中位随访时间长达5.4年，为我们带来了更为充实的证据，也让T2DM患者可以看到更长远的治疗获益。

小结：

最后朱大龙教授表示：糖尿病治疗理念的不断更新，以单纯“控制血糖”为中心转向以“改善心血管结局”为目标兼顾控制血糖，因此做好糖尿病患者心血管疾病的一级预防及二级预防至关重要。REWIND研究在更广泛人群中的优效性性设计，证明了T2DM患者无论是否确诊心血管疾病都可以从度拉糖肽的治疗中获益，为临床合理用药提供了循证证据。REWIND研究写入中国说明书更是为度拉糖肽帮助2型糖尿病患者长期心血管获益提供了依据。

专家简介

朱大龙教授

南京鼓楼医院主任医师，内分泌科主任

南京大学、北京协和医学院、南京医科大学博士生导师，博士后导师

享受国务院政府特殊津贴

中华医学会糖尿病学分会主任委员

J Diabetes副主编及Diabetes Care中文版、 Diabetes中文版、中华糖尿病杂志副主编

在Lancet Diabetes Endocrinol、J Hepatol、Diabetes Care、Diabetes、Diabetologia、JCEM等杂志以第一及通讯作者发表SCI论文71篇，总影响因子298分

研究成果获江苏省科学技术奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、江苏医学科技奖二等奖、江苏医学新技术引进奖二等奖、中国胰岛素分泌研究组胰岛素分泌研究成就奖、2012及2014年度中国糖尿病十大研究最具影响力奖

荣获国之名医·卓越建树、十大医学促进专家荣誉称号、江苏医师奖等

参考文献  略

来源：中国医学论坛报今日糖尿病