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原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency di－seases，PIDs)是一类多由单基因突变引起免疫细胞或免疫分子缺陷，最终导致免疫功能降低、缺如或免疫调节功能失衡的疾病[1]。PIDs患儿更易发生感染性疾病，病情也更为严重，不同病原菌感染宿主的免疫机制有所差异，因此不同类型的PIDs相对易感的病原学种类也不尽相同。分枝杆菌感染机体的免疫机制大致相仿，主要包括非特异性免疫及特异性免疫，涉及巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞及大量的细胞因子[如γ干扰素(IFN－γ)等][2]，若宿主的某一相关免疫环节因PIDs出现功能缺陷，则极易感染分枝杆菌。结核病是危害人类健康的重要传染病，其致病菌为人型结核分枝杆菌。研究显示，结核病易感基因多数涉及结核病的免疫机制[3]，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患儿更易发生严重的结核病，而某些PIDs亦可导致宿主易患重症结核病[4]，这表明宿主的免疫水平对结核病的发生十分重要。长久以来，牛型分枝杆菌减毒活菌疫苗(卡介苗)感染病例时有发生，某些PIDs患儿更易发生卡介苗感染，国际上有系统综述指出，PIDs患儿的卡介苗不良反应发生率为41.5%[5]；我国学者对324例卡介苗接种后感染患儿的统计分析显示，27%的患儿为PIDs[6]。非结核分枝杆菌广泛分布于土壤、水和自然环境中，毒力相对较弱，通常为条件致病菌，但有研究指出某些PIDs患儿可发生非结核分枝杆菌的重症感染[4]。现对与分枝杆菌(主要包括人型结核分枝杆菌、卡介苗及非结核分枝杆菌)感染相关的几种主要PIDs进行概述，为严重结核病、卡介苗感染及非结核分枝杆菌重症感染的早期防治提供理论基础。 1 慢性肉芽肿病(chronic granulomatous diseases，CGD)与分枝杆菌感染 CGD是一类吞噬细胞(包括巨噬细胞、粒细胞及单核细胞)功能受损所致的PIDs，而巨噬细胞在结核病的免疫中发挥重要作用。CGD由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NADPH)氧化酶复合物的任一亚基发生基因突变所引起，NADPH氧化酶的催化核心由细胞色素b580组成，其是一种由2个亚基组成的跨膜蛋白，即糖基化的gp91phox和非糖基化的p22phox；在细胞膜上，gp91phox依靠p22phox保持稳定，p22phox涉及NADPH氧化酶胞质内成分的相互连接：如p47phox、p67phox、p40phox和鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase，GTPase)家族中Ras相关C3肉毒底物(ras－related C3botulinum toxin substrate，Rac)[7]。目前公认的CGD致病基因有编码gp91phox的CYBB(位于X染色体)(约占70%)，编码p22phox的CYBA(5%)，编码p47phox的NCF1(20%)，编码p67phox的NCF2(5%)，以及编码p40phox的NCF4(较少见)[7]。这些基因发生突变可使NADPH氧化酶功能受损，导致吞噬细胞呼吸爆发功能障碍，不能产生超氧化物，从而失去对过氧化物酶阳性细菌及真菌的杀伤能力，同时吞噬细胞的呼吸爆发功能在抗分枝杆菌的免疫机制中有重要作用。因此，CGD患儿常对分枝杆菌易感。 多数CGD患儿以卡介苗接种不良反应为首发症状，主要表现为卡介苗接种部位经久不愈、溃烂或形成脓肿等局部炎性反应，严重者表现为全身播散性卡介苗菌病，也可合并结核分枝杆菌等病原体感染[8]。一项对71例来自不同国家CGD患儿进行的回顾性研究发现，CGD患儿出现卡介苗接种不良反应的比例高达75%，发生结核病的患儿占44%，其中18%的患儿发生卡介苗菌株与结核分枝杆菌混合感染[9]。首都医科大学附属北京儿童医院对CGD患儿进行了临床特征分析，结果发现在144例接种卡介苗的CGD患儿中，发生卡介苗不良反应的比例高达64%[9]。我国是卡介苗接种大国，对于发生卡介苗接种不良反应的患儿应考虑到CGD可能，早期行呼吸爆发试验进行初步筛查，并及时进行临床干预。 2 严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID)与分枝杆菌感染 SCID是一类由于基因突变导致T淋巴细胞伴或不伴B淋巴细胞发育及功能障碍的PIDs。本病是一类遗传性疾病，以自体T淋巴细胞严重缺乏或低下，伴或不伴B淋巴细胞缺乏(B－或B＋)为主要免疫学特征[10]，表现为细胞免疫及体液免疫均严重受损，根据其免疫表型可分为T－B－SCID和T－B＋SCID，针对这2类SCID，目前已经发现的致病基因分别有8个(RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1、LIG4、AK2及ADA)和9个(IL2RG、JAK3、IL7R、PTPRC、CD3D 、CD3E、CD247、LAT及CORO1A)[11]。SCID患儿临床上主要表现为严重反复的致死性感染，若不予干预，多数SCID患儿于1岁内夭折，根据其临床表现又可分为经典型SCID和不典型SCID[12]。 SCID患儿在出生后数月内即可发生各种感染性疾病，常见病原体包括病毒、细菌及真菌等。由于细胞免疫在宿主抵抗分枝杆菌过程中发挥重要作用，SCID患儿对分枝杆菌亦易感。国外研究发现，SCID中有57.1%发生卡介苗感染[13]；我国学者总结分析的SCID患儿中，41.2%(14/34例)发生卡介苗感染[14]。SCID患儿的T淋巴细胞缺陷可能是其对分枝杆菌易感的原因，这种易感程度与T淋巴细胞缺陷的严重程度相关。此外，这类患儿常在接种活菌疫苗后出现严重的全身性疾病，如卡介苗接种后多数患儿表现为播散性卡介苗病，也可表现为局部感染[14,15]。 鉴于SCID患儿易发生致死性感染，这类疾病亟须进行出生筛查，从而早期发现并及时干预。国际上已开展多项关于采用检测T淋巴细胞受体切除环(T cell receptor excision circles，TRECs)对新生儿SCID筛查及随访的研究[16,17,18,19]，其中一项采用TRECs对320 000例婴儿进行筛查并随访6.5年的研究发现，TRECs筛查SCID的敏感性及特异性均较高，且由于TRECs早期筛查使SCID获得及时诊治，目标人群中SCID患儿的生存率高达94%[19]。目前我国学者也越来越重视SCID患儿的出生筛查[20]，但仍待进一步开展相关筛查研究，从而早期发现SCID患儿，并及时进行免疫重建提高患儿生存质量。 3 孟德尔遗传易感分枝杆菌病(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD) MSMD是一类从遗传学上对毒力较弱的分枝杆菌，如非结核分枝杆菌、卡介苗菌株等相对易感的PIDs，本病由单基因突变所致[21]。1996年发现了第1个致病基因IFNRG1，目前共发现15个MSMD相关致病基因，多数涉及白细胞介素(IL)－12/23－ IFN－γ通路，包括IFN－γ受体1(IFNGR1)、IFN－γ受体2(IFNGR2)、信号转导和转录活化因子1(STAT1)、IFN调节因子8(IRF8)、细胞色素bβ亚单位(CYBB)、IL－12B(IL12B)、IL－12受体β1(IL12RB1)、IL－12受体β2(IL12RB2)、IL－23受(IL23R)、信号肽肽酶样2A(SPPL2A)、核转录因子(NF)－κB关键因子(NEMO)、泛素样修饰因子(ISG15)、酪氨酸激酶2(TYK2)、维A酸受体相关孤儿受体C(RORC)及Janus激酶1(JAK1)，这些基因突变可表现为多种不同模式的遗传异常，基因缺陷或功能缺失性突变(loss of function，LOF)均可导致MSMD[11,22]。 在MSMD致病基因中，IFNGR1、IFNGR2、STAT1、SPPL2A、IRF8及CYBB基因突变常导致IFN－γ活化受损， IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、NEMO、ISG15、RORC及JAK1突变常导致IFN－γ的产生受阻碍，TYK2突变则通过多种细胞因子信号缺失导致宿主对胞内细菌(分枝杆菌、沙门菌)极其易感[11,22]。而宿主对分枝杆菌的免疫反应依赖巨噬细胞IL－12/23－IFN－γ通路的完整性，从而进一步与T淋巴细胞或自然杀伤(NK)细胞免疫反应发生联系[23]。此外，IFN－γ介导的免疫反应对其他胞内菌及某些病毒和肿瘤免疫也有一定作用，因此MSMD患儿对人结核分枝杆菌、卡介苗菌株、非结核分枝杆菌等均易感，且MSMD患儿常可合并播散型结核病[24,25]。我国有学者分析了30例合并卡介苗感染的MSMD患儿，其中约63%表现为全身播散性卡介苗病[6]。 4 高IgM综合征(hyper IgM syndrome，HIGM)与分枝杆菌感染 HIGM是一类罕见的由单基因突变导致的免疫球蛋白类别转换重组缺陷，可伴体细胞高频突变缺陷，其主要发病机制为某些特定基因突变导致CD40信号通路异常或B淋巴细胞内在缺陷，其典型免疫学表型为血清IgM水平升高或正常，IgG和IgA水平低下或缺乏[26]。HIGM按照不同的发病机制及临床表现分为7类，即HIGM1～7，其中表现为联合免疫缺陷的有HIGM1、HIGM3、HIGM6、HIGM7，表现为单纯体液免疫缺陷的有HIGM2、HIGM4和HIGM5[27]。HIGM中最常见的是HIGM1(约占HIGM的70%)，也称为X连锁HIGM(XHIGM)，其由CD40L基因突变所致，为X连锁隐性遗传，该基因突变可导致CD40L蛋白表达缺如、干扰CD40L三聚体形成、影响CD40L与CD40结合，最终造成B淋巴细胞及T淋巴细胞活化障碍，表现为联合免疫缺陷[28]；另外，HIGM6和HIGM7的致病机制还分别涉及编码NEMO蛋白的IKBKG基因突变和编码核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白的NFKBIA基因突变导致NK－κB活化异常[29,30]。 HIGM的临床特点研究多数来源于HIGM1患儿，主要表现为反复细菌感染，机会致病菌如卡氏肺囊虫、隐孢子虫、分枝杆菌等的易患性明显增加，HIGM1患儿中约50%于1岁内发病，约90%在4岁内发病[26]。HIGM患儿表现出反复细菌感染，这与血清IgG、IgA和IgE水平显著降低，而IgM水平正常或升高有关[26]。我国学者对20例XHIGM患儿进行临床分析，发现有6例出现卡介苗接种不良反应，其中1例合并肺结核；另1例出现肺结核并结核性脑膜炎[31]。国际上亦有HIGM1患儿反复发生结核病的病例报道[32]。目前HIGM患儿对分枝杆菌的易感机制主要考虑与T淋巴细胞分泌IFN－γ缺陷，导致单核细胞产生T淋巴细胞依赖性IL－12缺陷有关[23]；此外，CD40/CD40L相互作用可通过激活NEMO－NF－κB通路从而诱导IL－12的产生，因此HIGM6及HIGM7患儿常表现出对分枝杆菌明显易感[28]。 5 小结 综上，儿童是结核病高发群体，对于免疫系统相对不成熟的儿童群体，PIDs无疑是雪上加霜。当小婴儿生后早期出现卡介苗接种不良反应、分枝杆菌感染或难以控制的重症感染时，应警惕是否合并PIDs，从而进行早期甄别并干预，提高患儿生存质量，并改善不良预后。 利益冲突 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献 [1] 杨曦，赵晓东．原发性免疫缺陷病分类(2017伦敦版)解读[J]．中华儿科杂志，2018，56(9)：648-650.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2018.09.003. 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