一文掌握：川崎病的治疗用药

 

什么是川崎病？

川崎病又名皮肤黏膜淋巴结综合症，是一种病因未明的急性血管炎性疾病。在 1967 年，日本川崎富作医师首次报导了这种疾病，因此国际上将该病命名为川崎病。

其发病特点是好发于 5 岁以下儿童，易并发冠状动脉病变，在美国，川崎病已成为儿童获得性心脏病的首要原因。

规范的治疗可将冠状动脉异常的风险降低 20%。

典型临床表现有哪些？

（1）发热，通常为稽留热和弛张热。

（2）双眼结膜充血，无脓性分泌物。

（3）口唇潮红、皲裂、杨梅舌、口腔及咽部黏膜弥散性充血。

（4）多形皮疹。

（5）急性期手掌和足底发红、指端硬肿，恢复期指尖呈膜状脱屑。

（6）急性颈部非化脓性淋巴结肿大，常为单侧，直径 > 1.5 cm。

如何治疗？

川崎病的治疗目标是降低炎症反应、预防血栓形成。

常规治疗方案为：阿司匹林 + 静脉注射用丙种球蛋白。 

1、阿司匹林

在急性发作期宜选用大剂量疗法，发挥抗感染作用，剂量过小或过早减量都会导致炎症控制不佳；急性期后根据病情降低剂量，发挥抗血小板作用，预防冠状动脉血栓的形成。

初始剂量美国指南推荐 80-100 mg/(kg·d)，分 4 次服完。而我国通常采用日本、西欧指南推荐的剂量，即 30-50 mg/(kg·d)，分 2-3 次服完。研究证实两种方案治疗效果上并无差异。

待患儿退热 2-3 天后或病程 14 天后需将阿司匹林的剂量调整为 3-5 mg/(kg·d)。

疗程上，无冠状动脉病变的患儿需服用 6-8 周；而已累及冠状动脉的患儿需持续服用至冠状动脉恢复正常。

应用阿司匹林需要注意的几个点：

（1）胃肠道不良反应  

若患者服药后出现较为明显的胃肠道不良反应，如腹部疼痛、消化道出血等，医师可在患者退热 3 天后，便将阿司匹林的剂量降低为 3-5 mg/(kg·d)，同时加服双嘧达莫 3-5 mg/(kg·d)，直至冠状动脉恢复正常。两药联用既减少了阿司匹林的不良反应，又可增强疗效。

胃肠功能不佳的患者可以选择餐前服用刺激性小的肠溶片，或新药铝镁匹林（Ⅱ）。

（2）避免与布洛芬联用

有指南明确指出应用阿司匹林的同时不宜应用布洛芬及其类似物，因同时应用 2 种药物会导致不可逆的血小板抑制作用。因此，有冠状动脉瘤的患儿应避免联用阿司匹林和布洛芬。

（3）阿司匹林耐受不良

如果患者服药期间出现支气管哮喘、鼻息肉等症状，医师需警惕是否由阿司匹林耐受不良所引起的，此时，可采用阿司匹林激发试验进行确认。对于这一类患者，如需用到阿司匹林，服药前应进行阿司匹林脱敏疗法。

（4）瑞氏综合症

考虑感染水痘或流感时服用阿司匹林可能会诱发瑞氏综合征，当患儿同患流感和川崎病时，建议选择其它退烧药（如对乙酰氨基酚），并改用其它抗血小板药物，如双嘧达莫或氯吡格雷。

对于长期服用阿司匹林的患儿，建议其每年注射流感疫苗。

无水痘病史的川崎病患儿，若要接种疫苗，应在阿司匹林停用 ２ 天后再进行接种，并建议在接种后 ６ 周内继续停用，选择其它抗血小板药物。

2、静脉注射用丙种球蛋白（丙球）

用于抗感染和保护冠状动脉，推荐丙球的用量为大剂量 2 g/kg，能够有效降低冠状动脉损伤。

在患儿发病 5-10 天，为丙球最佳使用时机，静注两次上述剂量效果最佳。过早使用（发病 < 5 天）会增加患者冠状动脉损伤的几率，并增加丙球抵抗的风险。

丙球无反应型川崎病如何治疗？

川崎病患者中约有 10%-20% 对丙球无反应。具体表现为初次注射丙球后仍持续发热 36 h 或以上，或再次发热，这类患者通常拥有更高的冠状动脉病变风险。

临床上常用的治疗措施有以下：

（1）二次输注丙球治疗

建议对此类患者应及早追加第二剂丙球（2 g/kg），若二次给药时机延迟，冠状动脉病变风险则相应增高。

不考虑经济因素，大剂量（2 g/kg）比小剂量（1g/kg）更快控制体温，有利患儿病情恢复。

（2）糖皮质激素

当经两次大剂量丙球冲击治疗后仍无法控制病情的，可考虑给予糖皮质激素治疗。

临床上常见的用法为大剂量甲泼尼松龙冲击治疗：30 mg /(kg·d)，疗程为 1-3 d。此外，也有较长时间维持治疗的用法，即泼尼松龙[2 mg /(kg·d)]，疗程为 2-3 周。

目前尚不清楚何种给药方案效果更佳，但值得肯定的是，应用糖皮质激素能迅速控制患儿体温、缩短热程，降低治疗无反应率和冠状动脉病变的发生率。

（3）英夫利昔单抗

为 TNF-ɑ 单克隆抗体，抑制 TNF-ɑ 的活性从而有效调节川崎病的炎症反应，可作为丙球及激素治疗无效后的补救治疗。

给予单剂量 5 mg/kg，能将丙球无反应率降低 15%，并缩短患者的热程和住院时间，抑制冠状动脉病变。

（4）环孢霉素

主要抑制钙神经素-NFAT 通路。可用于第二剂丙球、英夫利昔单抗、激素治疗均无效的难治性川崎病。

（5）其它治疗

包括血浆置换、乌司他丁、阿昔单抗及细胞毒性药物（如环磷酰胺）等，可考虑作为上述治疗均无效的备选方案。

应用丙球后能否接种疫苗？ 

由于丙球会干扰抗体的产生，降低疫苗接种的效果，因此建议麻疹、风疹、水痘、流行性腮腺炎、乙脑疫苗等的接种应推迟至应用丙球治疗后 9-11 个月，其他疫苗如流感疫苗则能正常接种；若患儿与麻疹患者有密切接触可提前接种，但为确保效果，需在治疗 11 个月后再接种一次。

▎提问：

• 不完全川崎病有哪些临床特点？
• 急性期及慢性期的治疗方案分别是什么？
• 心血管并发症有哪些注意要点？