2019ESC/EAS血脂指南更新及核心观点解读

一年一度的欧洲心脏病学会（ESC）2019年会在法国巴黎召开，大家翘首以盼的新一版血脂指南（以下简称“新指南”）于2019年9月1日在大会上公布。新指南较2016版在内容上新增了相关章节及观点更新（表1），同时将与2016版指南不同之处以对比的形式呈现给大家（表2），让读者一目了然。新指南还在文末总结了10项核心观点，便于临床医生快速掌握和更好地进行临床应用。值得肯定的是新指南还列出了18项待完善之证据，为心血管研究人员未来进行血脂领域研究指明了方向。在新指南发布之际笔者对上述内容进行了简单梳理，与大家分享。

表1　新增推荐

心血管影像学在评估ASCVD风险中的应用

将动脉超声检查对动脉（颈动脉和/或股动脉）斑块负荷的评估视为低风险或中等风险个体的风险修正工具。

在低、中等风险，无症状个体的心血管（CV）风险评估中，应将CT评估的（CAC）冠状动脉钙化积分作为一项风险修正工具。

血脂检测用于心血管风险评估

每个成年人一生中至少进行一次Lp（a）的检测，以确定遗传的水平极高Lp（a）[Lp（a）＞180 mg/dl（＞430 nmol/L）]的个体，其终生患ASCVD的风险等同于杂合子家族性高胆固醇血症的风险。

高甘油三酯血症患者的药物治疗

在接受他汀治疗后，甘油三酯（TG）为1.5～5.6 mmol/L（135～499 mg/dl）的高危（或更高危）患者，应采用n-3多不饱和脂肪酸（二十碳五烯酸乙基2X2 g/d）联合他汀类药物治疗。

杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者的治疗

在一级预防中，对于极高危FH的患者，应考虑低密度脂蛋白（LDL-C）较基线水平降幅＞50%，以及LDL-C靶目标为＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。

老年人群血脂异常的治疗

根据风险等级，建议年龄＜75岁的老年人使用他汀类药物进行一级预防。

对于年龄≥75岁的老年人，如果存在高风险或极高风险，可以考虑使用他汀类药物进行一级预防。

糖尿病患者血脂异常的治疗

极高危的2型糖尿病（T2DM）患者，推荐LDL-C较基线水平降幅＞50%，LDL-C靶目标为＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。高危的T2DM患者，推荐LDL-C较基线水平降幅＞50%，LDL-C靶目标＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。高危或极高危的1型糖尿病（T1DM）患者，推荐应用他汀类药物。

在采取联合治疗前应考虑他汀类药物的强化治疗。如未达到目标，则应考虑他汀类药物联合依折麦布治疗。

对于考虑怀孕或未使用充分避孕措施的绝经前糖尿病患者，不推荐应用他汀类药物治疗。

急性冠脉综合征（ACS）患者的降脂治疗

对于ACS的患者，在已服用最大耐受剂量的他汀和依折麦布联合治疗后，LDL-C水平仍未达标，应考虑在事件发生后尽早（如有可能，在因ACS事件住院期间）加用PCSK9抑制剂。

表2  2019年新指南与2016版指南对比——推荐的变化

2016版	2019版
心血管风险评估的血脂分析	心血管风险评估的血脂分析
应将ApoB视为一种可供选择的风险标志物，尤其在高TG的患者中。	推荐ApoB用于风险评估，尤其对于高TG、DM、肥胖或代谢综合征的患者、或低LDL-C的人群。ApoB可代替LDL-C作为筛查、诊断和管理的主要指标。对于高TG、DM、肥胖或极低LDL-C的人群，ApoB优于非高密度脂蛋白（non-HDL-C）。
降LDL-C的药物治疗	降LDL-C的药物治疗
如LDL未能达标，可考虑采用他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂。	最大耐受剂量的他汀治疗后LDL仍未达标，推荐联合依折麦布治疗。
对于极高危患者，最大耐受剂量的他汀类药物治疗后LDL-C水平仍持续较高，可考虑联合依折麦布或对于他汀不耐受的患者，可考虑采用PCSK9抑制剂。	在二级预防中，极高危患者采用最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗后LDL-C仍未达标，推荐联合PCSK9抑制剂。
	对于极高危的FH患者（即患ASCVD或有另一主要危险因素），其在采用最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗后LDL-C仍未达标，推荐联合PCSK9抑制剂。
高甘油三酯血症的药物治疗	高甘油三酯血症的药物治疗
对于高甘油三酯血症的高危人群，可考虑将他汀类药物作为降低CVD风险的首选药物。	对于高甘油三酯血症的高危人群[TG＞2.3 mmol/L（200 mg/dl）]，推荐他汀类药物作为降低CVD风险的首选药物。
杂合子FH患者的治疗	杂合子FH患者的治疗
治疗目标应考虑为LDL-C＜2.6 mmol/L（＜100 mg/dl）或合并CVD的患者LDL-C<1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。如未能达标，可考虑合理联合用药，最大限度地降低LDL-C水平。	对于合并ASCVD的极高危FH患者，推荐治疗的目标为LDL-C较基线水平降幅>50%，以及LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。如未能达标，推荐合理联合用药
对于合并CVD或其它使其处于冠心病极高危的危险因素，如其它心血管危险因素、家族史。高Lp（a）或他汀不耐受等的FH患者，应考虑应用PCSK9抑制剂治疗。	对于极高危FH患者，最大耐受剂量的他汀类药物联合依折麦布治疗后仍未达标，推荐采用PCSK9抑制剂治疗。
老年人群血脂异常的治疗	老年人群血脂异常的治疗
因老年人往往合并多种疾病，且药代动力学发生改变，降脂药物应从小剂量开始，并谨慎逐渐加量，以达到与年轻人相同的降脂治疗目标。	如有明显的肾功能损伤和/或药物相互作用，则推荐他汀类药物从小剂量开始应用，之后逐渐加量以达到LDL-C治疗目标。
ACS患者的降脂治疗	ACS患者的降脂治疗
如最大耐受剂量的他汀类药物和/或依折麦布治疗后，LDL-C仍未达靶目标，可考虑应用PCSK9抑制剂治疗；对他汀不耐受或存在他汀应用禁忌证的患者，可单独应用PCSK9抑制剂或联合依折麦布治疗。	如最大耐受剂量的他汀类药物联合依折麦布治疗4～6周后，LDL-C仍未达标，推荐加用PCSK9抑制剂治疗。

首先，新指南增加了新的章节聚焦于非侵入性心血管影像学在总体CVD风险分类中的应用，为推荐的血脂干预治疗提供参考。另外，本指南提供了血脂和脂蛋白的生物学和生理学的相关数据，以及它们在病理生理学中的作用。观察性研究、随机对照试验和遗传学（孟德尔随机化）新的研究证据明确表明LDL-C在ASCVD的发展中具有因果效应，并提出了TGs和HDL对ASCVD风险作用的最新证据。而且新指南增加了新章节介绍新的血脂干预手段，以及降低LDL-C、TGs和Lp（a）的新方法，并专列章节讨论了极高危患者中炎症相关的风险，以及炎症作为一个治疗目标在降低ASCVD风险中可能的作用。

新指南在2016版指南基础上更新了以下观点：

（1）在不同心血管风险类别中，强调更高强度的降LDL-C治疗：包括对于极高危患者的二级预防，推荐LDL-C较基线水平降幅＞50%，以及LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。对于接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，且2年内发生第二次血管事件的ASCVD患者（未必与第一次事件类型相同），可考虑将LDL-C＜1.0 mmol/L（＜40 mg/dl）作为靶目标。在一级预防中，对于极高危但未合并FH的人群，推荐LDL-C较基线水平降幅＞50%，以及将LDL-C＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）。对于极高危个体（有另一个风险因素但未患ASCVD），在一级预防中应考虑同样的降低LDL-C的目标。对于高危患者，推荐LDL-C较基线水平降幅>50%，以及LDL-C＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）。对于中危人群，应考虑将LDL-C＜2.6 mmol/L（＜100 mg/dl）作为靶目标。对于低危人群，应考虑将LDL-C＜3.0 mmol/L（＜116 mg/dl）作为靶目标。基于对现有关于降脂治疗带来心血管风险获益证据的综合，进行了修订的基本原理，不同心血管风险类别中的LDL-C靶目标的讨论。

（2）有关降LDL-C的药理学策略：降低LDL-C的药理学策略部分强调了LDL-C绝对降低（由治疗前LDL-C水平和药物的LDL-C降低效果决定）决定了相对风险降低的概念，其反过来又根据基线心血管风险定义了单个患者心血管风险的绝对降低。

（3）有关FH患者的风险分类：FH和ASCVD患者，或另一个主要的风险因素，被归为极高危，已知患ASCVD而无其它危险因素的人群归为高危，相应地定义了推荐的治疗目标。

（4）有关他汀类药物的相关不良反应：本指南强调了正式的他汀相关肌病与所谓的他汀相关肌肉症状之间的区别，基于新的相关证据，对RCT研究与观察性研究中报告的他汀相关肌肉症状发生频率的不一致进行了批判性的讨论。

（5）有关PCSK9抑制剂：本指南呈现了PCSK9抑制剂的最新研究结果，并对其临床应用提出了更新的建议。

（6）有关成本效益：鉴于他汀类药物，依折麦布和/或PCSK9抑制剂的非专利产品的可获得性发生了变化，对血脂干预措施的成本效益问题进行了更新。

新指南在大篇幅分章节详细阐述主体内容之后，在文末以精炼的语言进行了10项核心观点总结：

　　（1）胆固醇与风险：前瞻性研究、随机试验和孟德尔随机研究均表明，LDL-C升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的原因。在整个LDL-C水平的范围内，“越低越好”，没有更低的阈值，至少下降到1 mmol/L。降低LDL-C对已接受降LDL-C治疗的位于或低于平均水平的患者可能产生有价值益处。通过降低LDL-C（如用他汀、依折麦布或PCSK9抑制剂）来实现的ASCVD风险的比例降低取决于LDL-C的绝对降低幅度，LDL-C浓度每下降1 mmol/L，ASCVD风减少1/5。

　　（2）PCSK9抑制剂：大型试验已经表明，在他汀类药物治疗基础上应用PCSK9抑制剂，可以进一步降低ASCVD风险，ASCVD风险最高的患者，PCSK9抑制剂的使用可能会受到限制。

　　（3）使用心脏成像进行风险评估：CAC评分（冠状动脉钙化积分）与CT一起使用可能有助于对中度ASCVD患者评估治疗效果。对于仅生活方式干预达不到LDL-C目标浓度的患者来说，CAC评分可协助讨论治疗策略。在进行降LDL-C治疗时，超声评估动脉血栓情况是否有意义。

　　（4）应用ApoB进行危险分层：对于动脉粥样硬化脂蛋白浓度异常患者，ApoB可能效果更好，因此应用ApoB尤其有助于对以下患者进行风险评估，包括高TG、糖尿病、肥胖，极低LDL-C等可能低估LDL-C负担的情况。

　　（5）应用Lp（a）进行危险分层：间断检测Lp（a）可能有助于识别遗传性Lp(a)极高水平的人，这些人可能具有终身严重的ASCVD风险。而且，它可能有助于对高风险ASCVD患者及有早发心血管疾病家族史的患者进行进一步风险分层，同时可有助于对那些危险分层处于临界值的患者进行治疗决策。

　　（6）强化治疗目标：确保对极高危患者的治疗能够达到尽可能最大的LDL-C降幅。通过给极高危患者设置最小LDL-C降幅百分比50%和绝对LDL-C治疗目标＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dl）,对高危患者设置＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl），建议对伴有ASCVD或其他重要危险因素的FH患者按照极高危治疗，反之为高危。

　　（7）新近急性冠脉综合症（ACS）患者治疗：一项新的随机试验支持强化降LDL-C治疗对极高危ACS（心肌梗死或不稳定性心绞痛）患者有效。4～6周最高耐受剂量他汀和依折麦布后仍无法达到特定LDL-C目标水平，建议加用PCSK9抑制剂。

　　（8）低LDL-C浓度的安全性，其负面效果至今未知（如＜1 mmol/L，即40 mg/dl时）。

　　（9）他汀不耐受性的管理：尽管他汀类药物极少造成严重肌肉损伤（肌病或肌溶解），普遍认为他汀类药物会造成不是很严重的肌肉症状。临床实践者经常遇到他汀不耐受的情况而且很难处理。然而，安慰剂对照随机试验已很明确显示真正的他汀不耐受很少发生。此外，在大部分有ASCVD风险患者应用他汀（例如改变种类或减少剂量）是普遍适用的。

　　（10）老年人他汀类药物治疗：一组随机试验的Meta分析证实他汀类药物的疗效取决于LDL-C浓度的绝对下降幅度以及基线ASCVD风险，并且独立于所有已知的包括年龄等危险因素。因此该依据估计的风险水平和基线LDL-C在老年患者身上施行他汀类药物治疗，虽然还得考虑患者的健康水平和药物相互作用的风险。他汀类药物疗效在75岁以上患者身上更不明确，尤其一级预防。如存在严重的肾损害和/或潜在药物相互作用，则应从低剂量开始使用，然后继续加量至LDL-C达标。

新指南除了总结10大核心观点之外，还列出了18项待完善之证据：

①需要前瞻性研究来探究在中高危患者基于CAC评分再评估总CV风险和定义降脂药有效性。

②对于中高危患者进行CV风险的再分类方面，有必要进行CAC评分与超声评估的动脉（颈动脉或股动脉）狭窄程度两者之间结局事件比较的相关性研究。

③尽管SCORE评分在许多欧洲国家均有各自国家的应用，但大部分国家缺乏基于队列风险数据，故需要地区性总事件（仅死亡率）表。

④采用SCORE系统进行总CV风险评估以及相应他汀应用的推荐和治疗目标的制定主要都基于TC水平，而LDL-C却是筛查诊断和治疗的首要血脂分析方法。

⑤尚无以结局事件为基础的比较LDL-C或ApoB作为筛选诊断和治疗的首要评估方法。

⑥缺乏像遗传及随机临床试验证据背景证实升高HDL水平对CVD风险有影响的研究，尚不清楚改变HDL颗粒功能所获得的临床益处，需更多证据来证实极高HDL-C水平与临床结果呈显著负相关。

⑦需对特异性降Lp（a）的药物与终点事件之间进行相关研究。

⑧PCSK9抑制剂在特定人群的应用需要更多证据，如重度慢性肾衰竭透析患者、HIV感染患者、FH成人或儿童、心脏移植术后患者、妊娠期患者。

⑨PCSK9抑制剂在组织间隙（如siRNA及反义RNA）和血浆中（如单克隆抗体）的作用仍待明确。

⑩ACS或脑卒中患者应该多早使用PCSK9抑制剂：鉴于在急性发作期首先使用他汀类药物已证实有持续临床益处，PCSK9抑制剂的最佳服用时间还得在临床结果研究中得到解决。

⑪他汀类药物，依折麦布及PCSK9抑制剂的联合使用引起的极低LDL-C水平是否会降低二次PCI的需要，需进行后续研究。

⑫有研究证实慢性心衰患者应用n-3不饱和式脂肪酸可少量获益，故需扩大研究。

⑬检测家族性高胆固醇血症的最佳筛选方法是什么？

⑭由于某些情况下基因检测受限，因此对FH患者需开展进一步研究来证实与基因筛选相比，仅临床诊断FH对结局事件有何影响。

⑮需要更多RCT证据来支持他汀为主的药物治疗在老年患者（＞75岁，尤其是＞80岁）身上的使用。

⑯需要更多RCT证据来支持他汀类药物在肾移植接受患者身上的应用。

⑰尚缺乏他汀类药物，依折麦布，贝特类等降脂药物在血脂异常合并HIV病毒感染患者的应用对心血管事件影响的数据。

⑱降LDL药物联合应用在临床实践中越来越多，需要更多证据表明极高危患者能达到推荐的LDL目标水平。