 摘要 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在中国的疫情已经得到控制。然而，很多患者在出院时都有炎症后肺纤维化，部分表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）或非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）；并有不同程度的活动后呼吸困难。此炎症后肺纤维化能否完全吸收，对肺功能的影响是否会持续存在，只有随访能够回答。现有治疗肺纤维化的药物是吡非尼酮和尼达尼布，尚未有应用于炎症后肺纤维化的报道。根据既往SARS和MERS的随访经验及目前新冠肺炎的控制现状，我们需对出院患者加强随访，以了解炎症后肺纤维化的转归，必要时开展药物临床观察。 新冠肺炎疫情已经得到控制，截至投稿日（2020年3月15日18时），全国已经有67 023例患者得到治愈，方舱医院已经关闭，已经出院的新冠肺炎患者目前正在随访之中，而多数患者在出院时都有不同程度的炎症后肺纤维化，重症患者的炎症后肺纤维化情况尤为显著，因此痊愈出院患者的康复问题需要得到医务工作者的重视。 一、炎症后肺纤维化 肺纤维化是各种原因导致的以肺泡损伤、肺泡上皮过度修复、成纤维细胞增殖、大量细胞外基质沉积、肺组织结构破坏为特征的间质性肺脏改变。患者可有不同程度的活动后呼吸困难、干咳，胸部CT影像可见不同程度肺网格影，肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散功能降低，是致使患者生活质量下降、致残的重要原因之一。中老年发病、病因不明、胸部影像和组织病理学表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）的疾病称之为特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），年发病率为（13.4~202）/100 000[1,2]，随年龄增长而增长；结缔组织病（connective tissue disease，CTD）、环境因素（如石棉肺和慢性过敏性肺炎）、结节病均为常见的导致肺纤维化的原因，发病率则与IPF相当[3]。肺炎，尤其是重症肺炎，也是导致肺纤维化的常见原因。国际疾病分类9（ICD-9）编码将其归入炎症后纤维化（postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF）， ICD-9编码为515。来自美国基于人群的研究（population based study）提示，炎症后纤维化的发生率较IPF高，是IPF的11倍[4]，或者至少与IPF相当[5]。发表在2019年的一项基于人群的回顾性队列研究，以局灶性纤维化性肺脏改变为表现的PPE的发生率高达20.2%（362/1789），而IPF的发生率为4%（71/1789）[6]。 二、新冠肺炎的炎症后纤维化影像学表现 笔者分析了60余例新冠肺炎患者入院时和出院前的CT影像，按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》标准[7]，普通型新冠肺炎患者PPF发生率高达70%，重症肺炎患者出院时PPF为100%；80%的患者出院时仍有活动后气短，目前出院患者均在随访中。 急性期时，新冠肺炎多表现为多叶多段的磨玻璃影和斑片实变影，部分病变类似于机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）样改变；重症患者可见弥漫的磨玻璃影，尸体肺小标本病理和尸检病理均提示弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）[8,9]。痊愈期可见网格影和牵拉性支气管扩张，即肺纤维化改变，部分患者表现为UIP样改变（图1，图2）；部分患者可见沿支气管血管束分布的斑片实变影，胸膜不受累，即非特异性间质性肺炎（NSIP）样改变（图3，图4）。若累及叶段多，则对肺功能影响大，是对患者进一步康复的挑战。 【图1，2】1例62岁女性重症新冠肺炎患者胸部CT，起病时（图1）可见双下肺实变与渗出；治疗38 d后痊愈出院前（图2）可见网格影、牵拉性支气管扩张及蜂窝样改变，病变双下肺分布为主，符合UIP样改变 【图3，4】1例48岁女性重症新冠肺炎患者胸部CT，起病时（图3）可见斑片分布的磨玻璃影，边界清晰；治疗20 d后痊愈出院前（图4）可见磨玻璃影及牵拉性支气管扩张，胸膜下未受累，符合NSIP样改变 新冠肺炎是一个全新的疾病，尽管疫情得到了控制，但我们对其疾病行为还知之甚少，尤其对于其炎症后肺纤维化的病理生理转归更是缺乏经验。新冠肺炎的PPF可否自愈，还是会持续进展、肺功能持续下降，这些问题只能通过出院后的随访来回答。目前能借鉴的经验，是严重急性呼吸综合征（SARS）患者在出院后一年时仍存在一定的炎症后肺纤维化和肺功能损失，我们需未雨绸缪，对新冠肺炎痊愈者加强随访，必要时对炎症后肺纤维化尽早干预，也需要开展前瞻性的药物研究。距2003年的SARS疫情已经过去了17年，学者们对肺纤维化的发病机制已经有了更为深入的认识，不同原因导致的肺纤维化的药物治疗也已经有了循证医学证据，抗纤维化药物已经在国内获批上市并用于治疗。凡事预则立，能否使新冠肺炎后PPF的患者从现有的抗肺纤维化药物中获益，正是我们需要探索的问题。 三、SARS、中东呼吸综合征（MERS）后的炎症后肺纤维化研究 各种病毒感染导致的肺炎均会遗留炎症后肺纤维化。在SARS-Cov（SARS冠状病毒）导致的重症SARS尸检病理提示，所有病例均有DAD，有透明膜形成及肺泡内出血，并且可见肺纤维化，有肺泡间隔和间质增厚，成纤维细胞或成肌纤维细胞病灶的形成[10]。2004年一项对258例SARS痊愈出院后随访的临床研究结果提示，出院时有53例合并DLCO异常，其中51例动态随访影像学和肺功能，40例有肺部影像学（X线胸片或胸部CT）的肺纤维化改变，1个月复查肺功能时41例（80%）有DLCO的改善，影像学好转则为22例（55%）[11]。来自中国的其他中心的队列研究结果则提示，SARS患者在出院5周后，62%的患者胸部CT仍提示有肺纤维化[12]。2004年发表的一项研究结果提示，对19例SARS痊愈出院患者进行1个月的随访，随访时的胸部CT显示有网格影即肺纤维化的患者占63.2%（12/19），且随访时的呼吸困难评分、限制性通气功能障碍及弥散功能障碍均较无肺纤维化的患者显著[13]。2005年发表的一项样本量更大、随访时间更长的队列研究结果提示，SARS患者痊愈出院时有27.3%（85/311）有肺脏弥散功能受损，21.5%（67/311）有影像学上的肺纤维化，其中有40例患者在长达1年的4次随访中，有20例患者（50%）仍有肺功能的异常[14]。 同为冠状病毒家族、引起MERS的MERS-Cov，导致肺脏感染后，同样会遗留肺纤维化。2017年的一项队列研究结果提示，36例出院的MERS患者，在出院后随访的230 d内（中位随访时间43 d），33%（12/36）的X线胸片仍有肺纤维化，与无肺纤维化的MERS痊愈患者相比，MERS导致的炎症后肺纤维化患者有着更长的ICU住院天数，更高龄，以及更高的乳酸脱氢酶峰值（P<0.05）[15]。 四、炎症后肺纤维化的治疗 肺炎的痊愈期可发生各种肺脏改变，其中感染后闭塞性支气管炎[16]、感染后机化性肺炎[17]和炎症后肺纤维化是主要表现形式。感染后闭塞性细支气管炎主要见于儿童，感染后机化性肺炎多见于成人，对糖皮质激素疗效好。糖皮质激素被经验性的用于炎症后纤维化的治疗，但目前并无研究报道其有效性。由于糖皮质激素的抗炎作用，曾被用于治疗SARS-Cov和MERS-Cov导致的重症肺炎，然而对接受激素治疗的SARS患者的临床资料进行回顾性分析发现，尽管糖皮质激素组年龄更轻，合并基础疾病少，但不良预后更多，增加患者入住ICU的风险、病死率[18]。同为冠状病毒感染的MERS，应用糖皮质激素不改善病死率，并会延迟病毒核酸的清除[19]。因此，SARS-Cov和MERS-Cov导致的重症病毒性肺炎急性期，糖皮质激素的使用是有争议的，而对于病毒性肺炎痊愈后的炎症后肺纤维化，糖皮质激素也未被推荐使用，目前亦无其他药物治疗的循证医学推荐。 五、肺纤维化治疗 新冠肺炎的炎症后肺纤维化，能否借鉴现有的肺纤维化治疗思路与经验？在此简略的回顾一些文献与临床研究结果。不同病因导致的肺纤维化，在病理生理机制上殊途同归，都会有肺泡上皮的损伤与过度修复、肌成纤维细胞的活化、胶原分泌与细胞外基质的沉积，以及TGF-β、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等一系列相关的信号通路的活化参与，在CT影像上表现为网格影、肺功能检查有限制性通气功能障碍和弥散功能下降，这也是临床试验研究开展的前提基础。2017年发表的研究显示，以SARS-Cov感染小鼠的肺纤维化模型证实了表皮生长因子受体（EGFR）这一信号通路的参与[20]。 2013年的特发性间质性肺炎分类，除了病理分类之外，更以疾病行为对这一组疾病进行了分类，分为可逆、可逆但有进展风险、稳定、进展但有可能稳定、进展且不可逆这5种[21]。病理分类固然重要，但由于病理诊断并非易于获得，以疾病行为（即肺纤维化是否进展、肺功能是否持续下降）作为判定病情和选择药物治疗的标准更为务实。作为治疗IPF的药物，吡非尼酮和尼达尼布分别于2013年12月和2018年12月在中国上市。吡非尼酮是一类多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积；尼达尼布是一类多靶点的络氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括肺纤维化形成过程中的血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）相关的信号通路，目前世界上获批治疗IPF的药物仅有这两种[22]。 然而，IPF只是肺纤维化的病因之一，其他原因引起的肺纤维化（如类风湿关节炎相关肺纤维化、慢性过敏性肺炎、纤维化型结节病、未能分类的间质性肺炎、药物相关肺损害）同样在疾病行为上与IPF有相似之处，即病情随时间进展，肺功能持续下降并致死、致残[23]。针对临床实践的需求，目前已经开展的抗纤维化药物治疗非IPF的肺纤维化的临床试验有uILD研究和INBIULD研究。「未能分类的间质性肺炎（unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias）」这一疾病概念来自2013年的特发性间质性肺炎分类，特指经过一系列影像学及病理学评估仍不能分类至其他类型的ILD的一组独立疾病[22]。队列研究结果提示，不能分类的间质性肺炎占所有ILD的10%，并且肺功能在诊断后会逐年下降，生存率优于IPF，但较其他的非IPF的ILD更差，且FVC下降的速率越快，患者生存率越差[24]。一项多中心、双盲、随机对照的2期临床研究（uILD研究）结果提示，对于不能分类的间质性肺炎，使用吡非尼酮（2403 mg/d）治疗24周，较安慰剂能显著延缓FVC的下降（-17.8 ml vs -113 ml，P=0.002）[25]。一项多中心、双盲、随机对照的3期临床研究（INBUILD研究）结果则提示，对于非IPF的进展型肺纤维化（包括了慢性过敏性肺炎、纤维化型NSIP、不能分类的间质性肺炎、类风湿关节炎相关ILD、系统性硬化相关ILD、混合结缔组织病相关ILD、环境或药物暴露相关ILD），尼达尼布（150 mg，2次/d）治疗52周，相比安慰剂组能显著延缓FVC下降（-80.8 ml vs -187.8 ml，P<0.002）。使用吡非尼酮（2403 mg/d）治疗非IPF肺纤维化（包括胶原血管病相关肺纤维化、纤维化型NSIP、慢性过敏性肺炎、石棉肺）的随机、双盲、安慰剂对照、平行的2期临床（RELIEF研究）研究则正在进行[26]。 六、小结 对于新冠肺炎这一全新的疾病，无论是急性期还是痊愈后的肺纤维化期，治疗上均无先例可循，只能从类似疾病中寻找共同的基本的病理学规律，开展基础与临床研究，最终使得患者获益。至今对于新冠肺炎的病理描述报道仍非常少，仅有来自尸体肺的小标本病理和两例尸检病理提示了DAD的存在[8,9]，而这一病理特征也同样见于SARS患者尸检[10]，这说明不同的冠状病毒在引起重症肺炎时的病理有相同之处。因此，SARS的炎症后肺纤维化是否同样会出现在新冠肺炎痊愈者中，并导致其肺功能的持续损失，是我们不能掉以轻心的问题，需在患者出院后给予严密随访。现在家用便携式肺功能仪已经被广泛用于支气管哮喘的峰流速监测，也可用其测量用力肺活量（FVC），在配合良好的患者，FVC可靠且重复性高，已经被用于肺纤维化患者的药物临床试验。我们已经观察到目前新冠肺炎患者痊愈时的炎症后肺纤维化，能否使用便携式肺功能仪对患者的FVC进行便捷有效的监测，能否使用安全有效的药物对炎症后肺纤维化进行治疗，期待随访研究给出答案。呼吸专科和康复医师应联合起来，利用现有的医疗资源和技术，对新冠肺炎患者进行全方位的照护。 * 参考文献（略） 文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43：网络预发表.（DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20200317-00359） |
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