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网上行流行这样一句调侃，“不怕神一样的对手，就怕猪一样的队友”。而在生命科学领域，还真存在此类“猪队友”，让这句调侃变得十分严肃，它就是生物界毒王——朊病毒。 一、生物界毒王严格来说，朊病毒算不上传统定义的“病毒”，因为不具备自我复制和传染性的核酸物质(或称 基因)，它仅仅只是蛋白质家族的一个异类。我们知道，蛋白质是一切生命的物质基础。对人类而言，尽管蛋白质家族也存在其他一些具有毒性成员，但对现有科学技术并不构成实质性挑战。朊病毒的出现，彻底打破这一宁静。  图源《Science》 1997年诺贝尔生理医学奖获得者斯坦利·普鲁辛纳经过多年研究，将朊病毒诸多棘手问题呈现在人们面前。这类仅有数十个蛋白质分子构成的蛋白颗粒，对物理、化学、生物等多种灭活手段均表现出惊人的抗性。 它可以忍耐170℃高温仍保持活性；对紫外照射、电离辐射、超声杀活等都有相当耐受能力；对甲醛、羟胺等化学试剂也有极强抗性；核酸酶对它无计可施；甚至强力溶解酶蛋白酶K也难以彻底灭活；更令人头疼的是，朊病毒自身就是蛋白质，与人体正常的PrPc蛋白在一级结构(氨基酸序列)上没有差别，免疫系统无法识别并免疫。  朊病毒可以像幽灵一般侵入人体而不被察觉，在经长达1年之久的潜伏后，可致库鲁病(Kuru)、克雅氏病(CJD)、阿尔茨海默症(AD)、格斯特曼综合症(GSS)、致死性家族失眠症(FFI)等多种病症的发生。 此外，朊病毒亦可以变异体形式感染其他高等哺乳动物，有报告记录的就多达二十多种，如疯牛病、僵尸鹿、羊瘙痒症、水貂脑软化、猫海绵状脑病等。  朊病毒引发的疾病及病灶 拥有幽灵之身，从细菌到高等动物均可感染，感染力强且难以灭活。因而，朊病毒“病毒之王”称号并非浪得虚名。 二、朊病毒真身顾名思义，很多人会误将“朊病毒”理解成某一种特定品种病毒，实则不然。“朊”，本意就是“蛋白质”。故而，朊病毒其实是一类能侵染宿主并实现自我复制的小分子“无免疫性疏水蛋白质”统称。  病毒类群 在人体神经系统中富集一种糖蛋白PrPc(俗称 朊蛋白)，它可穿透细胞膜并锚定在内质网膜光面侧，作为受体和配体结合传递细胞内外信号。如果PrPc蛋白异常，势必影响神经控制系统，继而出现易怒、妄想、痴呆、共济失调、非自主狂笑等神经性病症。PrPc蛋白在淋巴细胞、胃上皮细胞、心脏、肾脏、肌肉等非神经系统也有广泛分布，并参与其他相关作用。 PrPc蛋白分子量约33~35kDa(千道尔顿)，分N端和C端两部分。N端是由22个氨基酸残基组成的肽链(信号肽)，C端则是成熟蛋白的一级序列，含一对二硫键、两个N型复合寡糖链和一个GPI锚受体结合点。人的PrPc原始蛋白为253肽(氨基酸残基)，PrPc成熟蛋白(C端)则为231肽。  当PrPc蛋白受其他因素发生变性，原蛋白活性丧失，C端可刺进内质网膜光面，N端则刺入内质网膜另一面(细胞液一面)，并且不断积累，阻挡细胞膜内外信号传递，从而出现病变。 朊病毒蛋白质分子PrPsc，与PrPc蛋白分子存在完全相同的氨基酸序列。但氨基酸序列并不能体现蛋白质特性，它需要进一步折叠(二级平面结构)，再构象出三维空间结构(三级和四级结构)。二级折叠通常有四种形式，即α螺旋、β折叠(又称 β片层)、β弯曲(又称 β转角或凸起)和无规则卷曲。
 蛋白质四种二级结构 α螺旋的能量态最低，氨基酸残基排列最紧密，故而该结构形态最稳定，也是天然蛋白质分子最常见的二级结构。其次是β折叠，该结构下肽键平面呈锯齿状，氢键与长轴垂直，在蛋白质构象表达中常用“↑↓”箭头体现。 传统研究认为，蛋白质一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构。高级结构的折叠(简称 构象)，能在微秒量级时间内瞬间完成，且每一种蛋白质都有自己唯一构象。然而，PrPsc分子结构的差异化则起始于二级结构，这当中，β折叠占据了主导地位，与以α螺旋占主导地位的PrPc分子刚好相反。  在蛋白质的一级结构唯一决定三维构象问题上，朊病毒为此撕开一道裂口。但是蛋白质折叠机理尚有很长的路要走，这一裂口似乎并没有引起多大重视，人们更多关注的是朊病毒在分子生物学领域对中心法则的冲击。 三、冲击中心法则当人及其他哺乳动物体内侵入PrPsc蛋白后，PrPsc可以与正常PrPc蛋白的N端(信号肽)结合，异化后者发生β折叠成SC型PrP蛋白，并且这一过程不再可逆。异化后的PrPsc，可以继续侵染更多PrPc蛋白，从而实现自我复制。  PrPsc侵染PrPc连锁反应 由此可见，朊病毒不携带任何基因，也不参与蛋白质合成过程中的转录和翻译环节，而是直接异化蛋白质实现种群“生命”延续。“蛋白质→蛋白质”这一过程，让很多人一度对分子生物学的“中心法则”产生疑虑，甚至担心中心法则是否会被改写。 空穴不来风，因为中心法则有这样一条描述：“The central dogma of molecular biology deals with the detailed residue-by-residue transfer of sequential information. It states that such information cannot be transferred from protein to either protein or nucleic acid. ”(中心法则旨在说明连串信息的逐字传送。需强调的是，遗传信息不能从蛋白质转移到蛋白质或核酸中去。)  中心法则 很显然，朊病毒的自我复制，是将既有蛋白质中的信息转移到其他蛋白质中，与中心法则的这一条描述有一定冲突。那么，中心法则到底能否继续成立呢？
中心法则主体是“遗传信息从‘DNA→RNA→蛋白质’的表达”，其中，只有核酸物质可自我复制延续。朊病毒“蛋白质→蛋白质”过程，在一定程度虽然与“信息不能从蛋白质转移到蛋白质”冲突，但整个过程朊病毒并没有创造蛋白质数量，它仅是异化常规蛋白质以实现信息传递，因而并不影响中心法则主体的正确性。  示意图 截至目前，人类有且只发现朊病毒这一特例，至于“蛋白质→蛋白质”是否具有普遍性，暂无法证实。而且，朊病毒的难题尚未完全攻克，其自我复制过程是否有其他因素强制干预也不得而知。故而，朊病毒只能作为一个特例补充，进一步完善中心法则内容。  中心法则(补充朊病毒) 四、课题前景朊病毒困扰人类长达数百年甚至更久，从上世纪50年代初首次正式研究朊病毒，人们除了了解其蛋白质真身外，70余年时间里几乎毫无技术性突破，感染朊病毒的死亡率依然是100%。 朊病毒确实给人类带来太多挑战，这不单单是一系列尚未攻克的疑难杂症，其在分子动力学、分子生物学、遗传学等多个领域均带来新课题。 人们仅仅是发现和认识朊病毒，就已两度斩获诺奖。未来，我们不但需要攻克朊病毒，甚至还可以受朊病毒强大生存能力的启发，为人类世界及走向外太空创造价值。而这些，都远不止一个诺奖所能企及。
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