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进展期的非小细胞肺癌的 个体化的、基因导向治疗 Personalized, genotype-directed therapy for advancednon-small cell lung cancer 非小细胞肺癌的所有生物标记中最具特点的就是表皮生长因子受体（EGFR）突变和ALK（间变淋巴瘤激酶）易位。ALK易位见于4%的非小细胞腺癌患者中，更常见于非吸烟者和年轻人。厄洛替尼（erlotinib，特罗凯）, 吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和阿法替尼afatinib通常能显著延长无进展生存期。 在美国EGFR酪氨酸激酶突变见于15%的非小细胞腺癌患者中，且更常见于非吸烟人群，而在亚洲病人当中，EGFR突变更高，接近62%。克唑替尼（crizotinib），色瑞替尼ceritinib通常能显著延长无进展生存期。 当患者未能参加靶向药物临床试验时，以下的无标签的适应症可以一试。 ●具有ROS1重排的患者，我们建议使用克唑替尼（crizotinib）而不是以铂为基础的化疗(Grade 1B)。那些已经接受过化疗的患者，我们建议给以克唑替尼而不是二线化疗 (Grade 1A)。 ●具有HER2外显子20插入突变的患者我们建议使用二线的靶向治疗，例如阿法替尼（afatinib）单药治疗或曲妥珠单抗（trastuzumab）联合单药化疗（长春瑞滨vinorelbine或多西紫杉醇docetaxel）而不是单药化疗(Grade 2C)。 HER-2（又名 ErbB2）和 EGFR 一样，也是ErbB 受体家族四大成员之一。HER-2 是一个增殖驱动，它在 非小细胞肺癌 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在非小细胞肺癌 中，HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20% 和 6~35%，HER-2 突变占 1~2%。大部分出现 HER-2 基因突变的 非小细胞肺癌 患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 ●BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路从而介导肿瘤发生。只有 1~3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。 具有BRAF V600突变的患者，我们建议使用BRAF抑制剂（达拉非尼dabrafenib或威罗菲尼vemurafenib），并考虑联合丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制（达拉非尼+曲美替尼trametinib）而不是将单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。如同黑色素瘤病人，联合治疗可能更加持久以及更加能耐受。 ●具有MET外显子14遗漏（skipping）突变的患者我们建议给以MET抑制剂（克唑替尼或卡博替尼cabozantinib） 而不是使用单药化疗作为二线治疗 (Grade 2C)。 MET 是一种酪氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关；酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约 7% 的非小细胞肺癌 患者可出现 MET 的过表达。 克唑替尼为ALK 和c-MET 的双重酪氨酸激酶抑制剂，也是首个被批准应用的 c-MET 抑制剂，其抗癌疗效好，且耐受性良好。卡博替尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制 c-MET、VEGFR、酪氨酸激酶受体（KIT）、RET、ROS1 等激酶活性，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减少转移风险。 ●RET是一种原癌基因，其编码产物为酪氨酸激酶受体，受体与配体结合后引起自身磷酸化，激活下游信号通路。RET 基因能与多种基因发生融合，形成融合基因，逃脱细胞正常的调控机制，促进肿瘤发生。研究显示，RET 基因突变可引发多发性内分泌腺瘤和甲状腺髓样癌。约 1~2% 的 非小细胞肺癌患者中可检测到 RET 融合基因。 具有RET重排的患者，我们建议使用RET抑制剂卡博替尼 或 凡德他尼（vandetanib）而不是单药化疗作为二线治疗(Grade 2C)。 非小细胞肺癌的靶向治疗药物 Targeted Therapy Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer 研究者已经知道了那些帮助非小细胞肺癌生长的变化，并研制了新的药物来特定性的瞄准这些变化。 瞄准肿瘤血管生长（angiogenesis）的药物 贝伐单抗（Bevacizumab， 阿瓦斯汀Avastin）通常用来治疗进展性的非小细胞肺癌。这是一种人造的单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子（VEGF）。此药通常和化疗一起使用，一旦发现有效果，则单用此药，直到肿瘤又开始生长。 雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）也被用来治疗进展期的非小细胞肺癌。此类药物能停止新的血管形成，常常在在另一种治疗方法失效的情况下使用，常和化疗进行联合。 常见的不良反应包括：高血压、疲乏、出血、白细胞降低、头痛、口腔溃疡、食欲降低、腹泻。罕见但严重的副反应包括血栓、严重出血、胃肠道穿孔后严重感染。 因为有出血的风险，这些药物通常不用在咯血的病人以及服用血液稀释剂（阿司匹林）的患者。鳞癌患者肺部严重出血的风险极大，所以大部分指南并不推荐将贝伐单抗用于鳞癌患者。 瞄准具有EGFR改变的细胞 表皮生长因子受体（EGFR）是细胞表面的一个蛋白质。它常常帮助细胞生长和分裂。一些非小细胞肺癌具有非常多的EGFR，这使得此类肺癌生长极快。EGFR抑制剂能阻断来自于EGFR的告诉细胞生长的信号。 EGFR抑制剂用于具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者。 厄洛替尼（erlotinib，特罗凯） 阿法替尼Afatinib (Gilotrif) 吉非替尼（gefitinib，易瑞沙） 这些药物可以单用作为进展期的具有特定EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的首次治疗。此类病人常见为女性，且无吸烟史。厄洛替尼也被用于没有这些突变的且化疗不再起作用的患者。所有这些药物均为口服制剂。 EGFR抑制剂还能瞄准具有T790M突变的细胞。 EGFR抑制剂常常能缩小肿瘤几个月或更常时间。就大部分病人而言，这些药物最终将停止作用。通常因为肿瘤细胞在EGFR基因里有形成了另外的突变。其中的一个突变就是T790M。但是有些新的EGFR抑制剂同样能够对T790M突变起作用，此类药物包括奥斯替尼（osimertinib，AZD9291，Tagrisso）。 当EGFR抑制剂不能起作用的时候，医师现在常常会做另一次活检来判断病人的肿瘤是否形成了T790M突变。 EGFR抑制剂用作鳞癌的治疗 耐昔妥珠单抗（Necitumumab，Portrazza）属于人造的单克隆抗体，靶点为EGFR，可以和化疗一起作为一线进展期鳞癌而使用，可以静脉使用。 EGFR抑制剂的副作用如下： 皮肤异常（脸部和胸部的痤疮样皮疹，部分病人还会有皮肤感染）、腹泻、口腔溃疡、食欲减退。 这些药物可能发生更为严重的副反应，例如耐昔妥珠单抗可能会使得血清电解质发生改变，从而引起致命性的心律时长心率减慢。 瞄准为ALK基因变化的药物 5%的非小细胞肺癌具有ALK基因重排。这种变化常见于非吸烟的腺癌患者。ALK基因重排导致了异常的ALK蛋白，后者能促进细胞生长和转移，瞄准ALK蛋白的药物包括： 克唑替尼Crizotinib(Xalkori) 色瑞替尼Ceritinib (Zykadia) 艾乐替尼Alectinib(Alecensa) 这些药物常能缩小具有ALK基因改变的肺癌体积，尽管它们能在化疗药物不起作用后仍然能提供帮助，它们常常代替化疗用于具有ALK基因重排的肿瘤。 这些药物对那些具有ROS1基因变化的肿瘤也有治疗作用。 此类药物均为口服制剂。 常见的副反应包括:恶心呕吐，腹泻，便秘，乏力，视力改变，更为严重的副反应还包括白细胞计数降低，肺炎，肝损伤和心律失常。 |
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