胶质瘤的分类和病理诊断

“胶质瘤”这个术语指的是具有与“正常胶质细胞”（即星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞）相似的“组织学特征”的肿瘤，尽管这些肿瘤的起源尚不清楚。

“胶质瘤”占“脑实质内原发性肿瘤”的绝大多数。

对于每一种类型的“胶质瘤”，都包含着好几种“生物侵袭性跨度很大”的肿瘤。

组织学上，生长较慢的病变，对应于世界卫生组织（WHO）的Ⅰ级和Ⅱ级，通常被称之为“低级别胶质瘤”，而进展较快的肿瘤被称为“高级别胶质瘤”。

WHO的分类建议避免使用“低级别胶质瘤”这一术语，因为它将一大组异质性很大的肿瘤聚集在了一起，其中的许多肿瘤具有显著不同的生物学特性、预后和治疗方法。

例如，在“Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤”中，目前的分类倾向于将“弥漫性胶质瘤”（例如，Ⅱ级“弥漫性星形细胞瘤”和“少突胶质瘤”）和更加局限性星形细胞瘤（例如，Ⅰ级毛细胞星形细胞瘤）区分开来。

具备诊断功能的关键的分子诊断检查

① IDH1/IDH2突变

与“IDH野生型肿瘤”相比，存在“异柠檬酸脱氢酶1型（IDH1）和2型（IDH2）突变”是大多数WHO Ⅱ和Ⅲ级“弥漫性星形胶质细胞肿瘤”和“少突胶质细胞瘤”的明确的特征，预示着显著改善的预后。

所有“弥漫性胶质瘤”的标本均应进行“IDH1-R132”这个最常见突变的免疫组化染色，从而便于诊断。这个检查也有助于区分“组织标本”中“浸润性星形细胞瘤细胞”与“反应性胶质增生成分”。

“IDH1中不常见的突变”和“所有IDH2的突变”都不能用这种抗体进行识别，但可以用“DNA测序的方法”进行检测。上述这个两种突变称之为“非经典的IDH突变”。

这些“非经典的IDH突变”在“Ⅱ级和Ⅲ型弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤”中约占10%～20%。如同“IDH1 R132突变”一样，这些“非经典的IDH突变”主要发现于年龄小于55岁的患者。“非经典的IDH突变”可更常见于“少突胶质瘤”和“成人脑干胶质瘤”中，

如果针对“突变型IDH1 R132H”的免疫组化检查的结果为阴性，那么在Ⅱ级和Ⅲ级“弥漫性胶质瘤”患者以及年轻的（55岁以下）胶质母细胞瘤患者中，“IDH1（密码子132）和IDH2（密码子172）的序列测定”应优先考虑！这是因为对“IDH突变型”和“IDH野生型”进行区分是综合诊断的核心环节。

当不能进行此类检查时，必须冠以“未另行规定（NOS）”的诊断。

“IDH中的基因突变”会导致“R-2-羟基戊二酸（2HG）”的累积，磁共振波谱（MRS）能检测到这一点；这种“R-2HG”的累积可能在“胶质瘤形成”和“表观遗传失调”中起关键作用。

② 1p/19q共缺失

由于“1号和19号染色体”之间的“不平衡易位”而导致的“1p和19q的整臂缺失”是“少突胶质细胞肿瘤”的一个明确的特征，这种“共缺失的存在”也是“弥漫性胶质瘤”患者具有“良好治疗反应和生存期”的有力预测因素。

“1p/19q共缺失”的检测应在所有存在“少突胶质细胞分化”的肿瘤上进行，但在具有“明显的TP53或ATRX突变”证据的、同时具有更多“星形胶质细胞IDH突变”的肿瘤中并不需要。

大多数负责诊断的实验室目前使用“荧光原位杂交（FISH）技术”来评估1p/19q的状态，因为这项技术能提供有关“染色体丢失”、“多聚体和肿瘤内变异”的信息。但是，“FISH技术”可能在“只存在部分1p和/或19q丢失的场合”里出现假阳性的结果。

“1p和19q全臂的共缺失”必然与“IDH突变”相关。因此，在“缺乏IDH突变”的情况下检测到“1p/19q共缺失”应当引起人们对“肿瘤标本”存在“部分或不完全缺失”的怀疑，后者与“IDH野生型高级星形细胞瘤”的一些亚群和更具侵袭性的临床过程相关联。

实际中，假如探测到“IDH1 R132”的免疫组织化学检查结果为阴性，则需要通过对“IDH1（密码子132）和IDH2（密码子172）”的进行序列测定。

③ ATRX突变

α-地中海贫血/精神发育迟滞综合征X连锁（ATRX）基因突变是一种“染色质调节基因的突变”，经常见于“弥漫性星形胶质细胞瘤”。“ATRX突变”与“IDH1/2突变”和“TP53基因突变”密切相关，但同时还与“1p/19q共缺失”相互排斥，即存在“ATRX突变”的肿瘤不会存在“1p/19q共缺失”。

探测ATRX表达的免疫组化染色对判断肿瘤是否是“弥漫性星形细胞肿瘤”具有诊断价值：即“ATRX的核染色的丢失”表明存在“ATRX突变”。

④ TP53突变

“TP53基因”的“错义突变”存在于绝大多数“IDH突变型”星形细胞瘤中，“突变型p53”的强烈的核染色常在这些肿瘤中被观察到。“突变型p53”的免疫阳性对是否“存在TP53突变”并不是完全敏感或特异的，然而，“ATRX表达的缺失”可能是存在“星形细胞分化”的一个更可靠的标志。 

⑤ H3 K27M突变

包含在“H3F3A基因”（两个编码组蛋白H3.3变异体的基因之一）或“HIST1H3B/C基因”（编码组蛋白H3.1变异体）中的“H3 K27M突变”存在于“脑桥和其他中线位置”（如丘脑、脊髓）的大多数“弥漫性胶质瘤”中，最常见于儿童患者。

“H3F3A K27 M突变”可通过对“突变特异性抗体”进行免疫组化染色进行检测，这种方法可用于对“儿童和成人的脊髓、脑干和丘脑”处的“弥漫性胶质瘤”的诊断检查。“H3F3A突变”的频率约为“HIST1H3B/C突变”的3倍，可以通过测序来检测。这些突变也存在于一些“儿童胶质母细胞瘤”中，并预示着更糟糕的预后。

⑥ BRAF改变

存在“BRAF改变”是“胶质瘤特异性亚群”的特征：

→KIAA1549-BRAF融合

在60%～80%的散发的“毛细胞星形细胞瘤”中观察到“7q34染色体”的串联复制，这种复制导致了“BRAF和KIAA1549基因融合”。许多研究中心使用“FISH探针”来证明“7q34的重复性”，并以此作为存在“KIAA1549-BRAF融合”的证据。

逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）或免疫组化也可以用于检测，但由于“这种复制”中存在着大量的“KIAA1549和BRAF外显子的不同组合”而使得检测变得更为困难。

→BRAF V600 E突变

“BRAF基因的V600 E点突变”存在于各种各样的“胶质瘤亚群”中，包括约2/3的多形性黄色星形细胞瘤，20%的“神经节胶质瘤”，10%的“毛细胞性星形细胞瘤”。

偶尔，“弥漫性胶质瘤”也可能存在“BRAF V600E突变”，借助于特异性抗体，可用免疫组化法来检测“BRAF V600E突变”，也可通过“测序”来检测。

在“儿童低级别胶质瘤”中，“BRAF V600E突变”的存在预示着标准治疗后“复发风险”会增高，特别是当与“CDKN2A缺失”同时存在时。

⑦ RELA 融合

位于“C11orf95基因”和“RELA基因”之间的融合定义了大约70%的“儿童幕上室管膜瘤”，并且依据2016 WHO分类系统，“RELA融合阳性的室管膜瘤”是一个清晰独立的实体类别。

检测“C11orf95-RELA融合基因”的最常用的方法是使用带有分离探针的“间期FISH技术”。通过免疫组化技术检测到的“L1CAM的表达”也与“幕上室管膜瘤”中出现“RELA融合”密切相关。

总结

●“胶质瘤”的分类不仅要基于“肿瘤的组织病理学”表现，而且还基于已建立的“分子参数特征”。“分子特征的并入”显著影响了“星形胶质细胞肿瘤”和“少树突胶质细胞肿瘤”的分类，依据生长模式、生物行为和共有的异柠檬酸脱氢酶（IDH）遗传状态，这些肿瘤现在被归类为“弥漫性胶质瘤”。

●“星形细胞肿瘤”是弥漫性的、浸润性的病变，可分为Ⅱ级、Ⅲ级（间变性）和Ⅳ级（胶质母细胞瘤）。典型的分子异常（“IDH1/2突变”和“ATRX突变”）常见于“Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤”，与“IDH野生型星形细胞肿瘤”相比，“Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤”的生存率较高。

在“IDH检测”时代，“弥漫性星形细胞瘤”需要“更新的分级方法”。

●“少突胶质细胞肿瘤”在光镜下有一个特征性的外观，尽管这些特征也常见于“星形细胞瘤”中。“特征性的分子异常”（例如，IDH1/2突变，1p和19q共缺失）定义了“少突胶质瘤”。“少突胶质细胞肿瘤”比分化程度相当的“星形胶质细胞肿瘤”的预后要好很多。

●“室管膜瘤”通常源自脑室系统的“室管膜细胞内或其附近”。“室管膜瘤”在成人“脊髓肿瘤”中通常被认为是“低级别肿瘤”，但当在其儿童后颅窝出现时通常预示着“一个侵袭性的过程”，“亚型室管膜瘤”的“分子特征”可能在不久的将来改变其分类。

●“胶质神经元肿瘤”通常是同时包含“胶质瘤成分”和“神经元分化成分”的低级别肿瘤。最常见的“胶质神经元肿瘤”是神“经节胶质瘤”。

来自魏社鹏的解读：

如本文所说，“胶质瘤”占“脑实质内原发性肿瘤”的绝大多数。这句话还是很严谨的。曾几何时，颅内的肿瘤谱早已经发生了变化：

最常见的颅内肿瘤是转移癌

最常见的原发性颅内肿瘤是脑膜瘤

最常见的脑实质内原发性肿瘤则是胶质瘤

    本文阐述了关于“胶质瘤分子诊断”的七大指标，其中并未包含“MGMT启动子甲基化”的检测。这是因为对这个启动子的检测对肿瘤是否对化疗敏感具有预测意义，但对肿瘤是否为“弥漫性胶质瘤”则没有帮助。所以本文并不包含“MGMT启动子甲基化”。

“IDH1-R132”是“弥漫性胶质瘤”最常见的突变。一个标本经过免疫组化，如果发现了“IDH1-R132”，既可以确定为是IDH突变型胶质瘤。如果经过免疫组化，没有发现“IDH1-R132”，则需要通过“DNA测序的方法”来排查这个肿瘤标本到底有没有“IDH1中不常见的突变”和“所有IDH2的突变”。如果所在的研究机构不能进行“此类检查”时，必须冠以“弥漫性胶质瘤、未另行规定（NOS）”的诊断。

再次强调：如果针对“突变型IDH1 R132H”的免疫组化检查的结果为阴性，那么在Ⅱ级和Ⅲ级“弥漫性胶质瘤”患者以及年轻的（55岁以下）胶质母细胞瘤患者中，“IDH1（密码子132）和IDH2（密码子172）的序列测定”应优先予以考虑！

这是因为对“IDH突变型”和“IDH野生型”进行区分是综合诊断的核心环节。

另外，“ATRX突变”与“IDH1/2突变”和“TP53基因突变”密切相关，但同时还与“1p/19q共缺失”相互排斥，即存在“ATRX突变”的肿瘤不会存在“1p/19q共缺失”；一个肿瘤如果存在“IDH1/2突变”，一般也会存在“ATRX突变”和“TP53基因突变”。

所以，从省钱的角度来考虑，有无“IDH1/2突变”的检测是星形细胞肿瘤患者最需要检测的项目，而其他的“ATRX突变”和“TP53基因突变”则不需要去做。