消除丙肝不是梦！索磷维伏整体治愈率达99.9%

早日实现全球消除丙肝的美好愿景～

 

2018年，为加快境外已上市临床急需新药进入我国，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）发布了《第一批临床急需境外新药名单的通知》，名单内的48种药物大多是罕见病或临床急需的特效药。其中，吉利德公司的丙肝新药——“吉四代”索磷维伏（SOF/VEL/VOX）赫然在列^[1]。

 

2019年12月20日，SOF/VEL/VOX正式获得国家药监局批准，用于治疗既往接受过含直接抗病毒药物（DAA）方案、无肝硬化或伴代偿性肝硬化的成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染^[2]。至此，吉利德公司在丙肝领域开发的四款DAA药物在中国集结完毕，协同为中国丙肝消除保驾护航。

 

SOF/VEL/VOX为何能够进入加速审批名单？它的到来又将为国内丙肝患者、尤其是接受DAA治疗未达到治愈的患者，带来什么样的希望？

 

01

挽救DAA治疗、治愈失败

DAA出现之后，丙型肝炎已经成为一种可治愈的疾病。泛基因型DAA更是让适用人群扩展至目前已知的所有基因型，真正做到了“全员治疗（Treat All）”^[3]。而这些DAA对丙肝的治愈率也未让人失望，索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）治疗基因1-6型、混合基因型以及基因型未知的患者总体持续病毒学应答率（SVR12）可以达到98%^[4]。

 

但是，即使已经有了高治愈率的DAA，吉利德的研究人员依然没有放弃对丙肝药物的探索。这是因为，由于疾病的复杂性、患者基线特征复杂等情况，实际临床中的DAA失败率依然有5%-10%^[5]。DAA治疗失败的患者病情不能得到有效地控制，病毒可能已经出现耐药相关突变（RAS），病情可能进一步发展为肝硬化、失代偿期肝病，甚至肝细胞癌（HCC）和死亡，对患者个人和社会造成额外和长期的经济负担。

 

为了应对这样的局面，SOF/VEL/VOX被研发出来了。

 

图源：consultqd

 

SOF/VEL/VOX是由索磷布韦（SOF）、维帕他韦（VEL）和伏西瑞韦（VOX）3种药物组成的复方片剂。这3种药物分别是NS5B抑制剂、NS5A抑制剂和NS3/4蛋白酶抑制剂，作用于HCV的不同靶点，共同抑制病毒复制。

 

和吉利德的其他三种丙肝药物一样，SOF/VEL/VOX只需每日一片，12周固定疗程^[6]，十分方便。而SOF/VEL/VOX12周方案的Ⅲ期临床研究结果，更是充分证明了其有效性和安全性。

 

SOF/VEL/VOX的Ⅲ期临床包括POLARIS-1和POLARIS-4两项研究^[7]，纳入了欧美多国超过100个研究中心的700多例DAA治疗失败的丙肝患者，总体SVR12率达到97%（431/445）。

 

POLARIS-1研究共纳入了415例基因1—6型NS5A抑制剂经治的丙肝患者，其中基因1型患者随机分配至实验组和对照组，其他基因型和不确定基因型患者均纳入实验组。实验组患者接受SOF/VEL/VOX治疗12周，对照组接受安慰剂治疗。

 

POLARIS-4研究共纳入333例既往采用不含NS5A抑制剂的DAA方案经治的丙肝患者，而不包括接受聚乙二醇联合利巴韦林治疗失败的患者（此类患者已有其他复治方案），其中基因1、2、3型患者随机分配至实验组和对照组，其他基因型均纳入实验组。实验组患者接受SOF/VEL/VOX治疗12周，对照组接受SOF/VEL治疗12周。

 

三个积极治疗组代偿性肝硬化患者比例为46%。主要终点是SVR12（HCV RNA水平低于15 IU/ml），以SVR12率超过85%作为治疗目标。

 

POLARIS-1研究结果显示，SOF/VEL/VOX组整体SVR12率为96%（253/263），显著优于预设的85%的治疗目标（p＜0.001）。安慰剂组患者均未达到SVR12。POLARIS-4研究结果显示，SOF/VEL/VOX组整体SVR12率为98%（178/182），也显著优于预设的85%的治疗目标（p＜0.001），而SOF/VEL组的整体SVR12率为90%，未显著优于预设的85%的治疗目标（p=0.09）。

 

将两项研究数据汇总，接受SOF/VEL/VOX治疗的患者总体SVR12率达到97%（431/445）^[8]。根据基因型的亚组分析显示，基因1a型患者的SVR12率为97%，在中国占比最多的基因1b型和基因2型患者，SVR12率分别达到99%和100%。（图1）

 

图1 SOF/VEL/VOX对DAA 治疗失败的各基因型患者的SVR12率

 

根据肝硬化的亚组分析显示，接受SOF/VEL/VOX治疗的无肝硬化患者SVR12率为98%，而肝硬化患者的SVR12率也达到了95%。（图2）

 

图2 SOF/VEL/VOX对DAA 治疗失败不同类型患者的SVR12率

 

也就是说，SOF/VEL/VOX为DAA经治患者提供了泛基因型的挽救治疗方案，并且无论患者是否伴代偿期肝硬化，或先前接受过何种DAA方案，均有较高的治愈率（图2）。此外，即使基线时患者存在耐药相关突变，SVR12率依然可达到97%（199/205，NS5A经治患者 ）和100%（83/83，不含NS5A抑制剂的DAA经治患者）。

 

同时，SOF/VEL/VOX的安全性也得到了验证。在接受SOF/VEL/VOX治疗的患者中，最常见的不良反应为头痛、疲劳、腹泻和恶心，整体安全性良好。

 

02

真实世界再创佳绩

2016年，美国通过了《21世纪治愈法案》，要求食品药品监督管理局（FDA）扩大真实世界证据的作用^[9]，进一步说明了真实世界证据的重要性，也使医生和患者更加重视来自真实世界的数据。

 

真实世界证据（Real World Evidence，RWE）是指整个医疗体系中，与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的，来自临床试验之外的各种数据，经过分析得到的证据^[10]。

 

临床试验的要求和设计都非常严格，入组的患者也都经过严格的筛选，虽然这样最大程度地保证了临床试验的准确性，但也让试验数据少了点“人情味”，毕竟现实生活中的患者情况往往更加复杂。RWE的出现则弥补了这方面的问题。

 

而在临床试验中表现十分优异的SOF/VEL/VOX，其真实世界数据也没有让人失望。

 

来自美国TRIO队列、德国DHC-R队列等真实世界数据显示，SOF/VEL/VOX在欧美各国对DAA治疗失败患者的实际临床使用当中，总体SVR12率达95%-100%^[11-14]（图3），与临床研究数据一致。

 

图3 SOF/VEL/VOX的真实世界数据

 

时至今日，SOF/VEL/VOX已成为国内外各大指南共同推荐的挽救治疗方案^[3,15-17]。

 

03

慢性丙型肝炎完整的解决方案

正如前文所说，DAA出现之后，慢性丙型肝炎已经到了可治愈、可消除的阶段。目前，国际上的DAA均已在我国获得批准。在2019年更新的《丙型肝炎防治指南》^[3]中，都可以找到它们的身影。

 

SOF/VEL是指南推荐的泛基因型方案之一，适用于无论基线是否伴有肝硬化（包括失代偿期肝硬化）的丙肝患者。在2019年底，SOF/VEL进入国家医保目录，价格比之前降低80%^[18]，帮助患者打破了价格关卡。

 

对于中国丙肝患者而言，SOF/VEL成为疗效确切且可负担的治疗方案^[19]。

 

SOF/VEL/VOX在中国的获批，将治疗范围扩大到DAA方案经治失败的患者，为丙肝消除提供了完整的解决方案（图4）。基于Ⅲ期临床试验数据进行推算，整体慢性丙肝人群治愈率可达99.9%^[11,20]。

  

图4 丙肝消除完整解决方案

 

我国约有1000万例丙型肝炎患者，是全球丙肝患者最多的国家之一^[3]，要实现世界卫生组织（WHO）2030年消除丙肝的目标，面临着巨大的挑战。SOF/VEL/VOX的获批上市为我国丙肝消除提供了进一步的保障，是推动实现丙肝消除目标的重要助推力之一。

 

当然，在拥有完整解决方案的同时，对高危人群进行全面筛查、教育确诊患者尽早接受规范化治疗、按时随访评估疗效同样十分重要。

 

相信，在全社会的共同努力下，在中国消除丙肝指日可待！

 

参考文献：

[1] http://www./news.do?method=largeInfo&id=314651

[2] https://www.sohu.com/a/361751820_262785

[3] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中华传染病杂志, 2020, 38(01):9-28.

[4] Mangia A, Milligan S, Khalili M, et al. GS-03-Global real world evidence of sofosbuvir/velpatasvir as a simple, effective regimen for the treatment of chronic hepatitis C patients: Integrated analysis of 12 clinical practice cohorts[J]. Journal of Hepatology, 2019, 70(1): e2-e3.

[5] Mathur P, Kottilil S, Wilson E. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: a highly effective option for retreatment of hepatitis C in difficult-to-treat patients[J]. Antiviral therapy, 2019, 24: 1-10.

[6] 索磷维伏片（沃士韦®）中国说明书，核准日期：2019年12月18日

[7] Bourlière M, Gordon S C, Flamm S L, et al. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for previously treated HCV infection[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(22): 2134-2146.

[8] Roberts，EASL 2017,SAT-280.

[9] https://www./regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act

[10] Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2293.

[11] Bacon B, et al. ILC2019. THU-116

[12] Vermehren J, et al.ILC2019.THU-188

[13] Hezode C,et al.ILC 2019.THU-142

[14] Belperio P S, Shahoumian T A, Loomis T P, et al. Real‐world effectiveness of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in 573 direct‐acting antiviral experienced hepatitis C patients[J]. Journal of viral hepatitis, 2019, 26(8): 980-990.

[15] European Association for The Study of The Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018[J]. Journal of hepatology, 2018, 69(2): 461-511.

[16] World Health Organization. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection[J]. 2018.

[17] American Association for the Study of Liver Diseases, Infectious Disease Society of North America. AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. http://www.. Accessed Nov, 2019

[18] 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录. （医保发〔2019〕65号）

[19] Wei L, Xie Q, Huang Y, et al. Safety and Efficacy of sofosbuvir/velpatasvir in genotype 1-6 HCV-infected patients in China: Results from a phase 3 clinical trial[C]//Hepatology. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY, 2018, 68: 379A-379A.

[20] Agarwal, EASL 2016, Poster SAT-195

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