Nature：重新认识血脑屏障！

大脑血管的特性限制了它们对血源离子、分子和细胞的渗透性。血脑屏障(BBB)对正常的神经功能和保护大脑免受伤害至关重要，但它也是药物传递的主要障碍。

7月1日，发表在《Nature》上的一项研究发现进入健康年轻小鼠大脑血液中的蛋白质数量要多于进入老年动物的大脑，这一发现将改变我们对血脑屏障及其随年龄变化的认识。

作者的工作可以帮助研究人员了解大脑是如何对系统蛋白质信号作出反应的，以及血脑屏障在与年龄相关的认知能力下降中的作用。这也可能会改进药物进入大脑的方法。

血脑屏障。图源：生物谷

BBB有时被认为是静态的，不可穿透的屏障。实际上，它具有许多动态特性-物理，运输，免疫等-这些特性紧密地控制着血液和大脑之间分子的运动，从而控制着大脑的分子环境。一个关键问题是，到底什么物质可以穿过BBB？

Yang等人通过研究血浆中发现的蛋白质如何进入大脑来解决这一问题。先前的研究追踪了注射的外源性蛋白质的运动，而Yang和同事标记了内源性小鼠血浆蛋白并将它们注射回小鼠体内。

通过这种方式，他们可以追踪正常情况下与小鼠血脑屏障相互作用的蛋白质运动。他们发现，在健康的年轻成年小鼠中，进入大脑的血浆蛋白比之前认为的要多得多，因此具有与神经元回路相互作用的潜力。这一发现表明，全身性蛋白信号可以调节多种神经功能，包括情绪和行为。

作者表明，在年老的小鼠中，渗透到大脑中的血浆蛋白含量比年轻的小鼠要低。这令人惊讶，因为使用外源性示踪剂的多项研究表明，血脑屏障通透性随年龄增长而增加，并强调这种增加是导致年龄相关认知能力下降的一个因素。

受体介导的包吞作用。图源：cn.betweenmates.com

Yang等人证明了蛋白质穿过血脑屏障血管内皮细胞的运输机制发生了与年龄相关的变化，从而协调了这些看似不同的结果。

在年轻小鼠中，主要的运输方式是将特定蛋白质与内皮细胞上的质膜受体结合。这些受体被整合到囊泡中，并通过细胞转运-这个过程称为受体介导的胞吞作用。

在老年小鼠中，受体介导的胞吞作用显着减少，非受体介导的（非特异性）胞吞作用增加，导致大量血浆蛋白非特异性进入大脑。先前使用外源性分子的研究可能只测量了非特异性的胞外作用，因此忽略了绝大多数等离子体蛋白渗透到年轻大脑的过程。

蛋白质进入的特异性随着年龄的增长而减弱，这一发现可能表明，衰老改变了大脑接收特定等离子蛋白信号的能力。

与年龄有关的蛋白质进入大脑的变化。图源：nature

为了了解血脑屏障转运蛋白的机制，Yang等人开发了一种方法，将每个内皮细胞的血浆蛋白摄取水平与其基因表达谱关联起来，并分析这种关系如何沿血管树变化。

该分析表明，血管树上血浆蛋白的吸收存在梯度-从动脉侧的极小值(血液从心脏进入，血压最高)到静脉侧的极大值(血液返回心脏，血压最低)。因此，蛋白质的运输随着血管压力的降低而增加。

转铁蛋白受体1（TfR1）介导的转铁蛋白（Tf）和铁蛋白吸收。图源：临床实验室

作者还确定了在内皮细胞中表达与血浆蛋白摄取呈正相关和负相关的基因。该基因列表可能对于鉴定参与受体介导的胞吞作用的跨膜受体可能有用。此类受体可能是“特洛伊木马”药物递送的靶标，其中蛋白质被工程化为与可以穿过BBB的特定跨膜受体（如转铁蛋白受体）结合。

由于受体介导的胞吞作用随着年龄的增长而减少，Yang及其同事的数据表明，现有特洛伊木马方法（例如基于转铁蛋白受体的方法）的有效性也会随着年龄的增长而降低。

Alpl基因详情。图源：基因数据库

但作者发现，Alpl基因在老年小鼠大脑内皮细胞中的表达增加，而Alpl编码的蛋白受到药理抑制，则会增加受体介导的转铁蛋白受体的转运。因此，这可能是一种增强木马药物传递的方法，尤其是在老年人中。

Yang和他的同事的研究结果不仅提供了对蛋白质渗透到大脑的出色见解，还为进一步研究提出了一些途径。

首先，了解进入大脑的蛋白质与年龄相关的转变是如何影响神经回路功能的，以及这是否在与年龄相关的认知能力下降中发挥作用。

其次，了解蛋白质进入大脑的途径如何随着各种因素(如神经活动、饮食和神经疾病)而改变。

再次，蛋白质只是血液中存在的一种分子。利用代谢组学的类似方法，可以识别出能够进入大脑的全部分子，这将使人们更好地了解BBB如何调节神经环境，以及其如何随着年龄的增长而变化。

原文地址：https://www./articles/d41586-020-01791-x

来源：脑友记BrainUp