OA注射治疗现利器：瑞金团队研发出可促进软骨修复的水凝胶微球

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上海交通大学医学院附属瑞金医院足踝外科 徐向阳

上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所 崔文国 杨接来

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院足踝外科徐向阳教授和瑞金医院上海市伤骨科研究所崔文国教授团队开发了一种可注射型力学增强的载药脂质体——水凝胶微球，通过关节内微创注射水凝胶微球，关节腔内摩擦润滑下水凝胶微球局部缓慢释药，实现骨关节炎的治疗。

该团队通过微流控技术和光化学交联反应，一步法制备了单分散、粒径均一、携载小分子有机化合物kartogenin (KGN) 的可注射明胶基水凝胶微球。利用水凝胶分子网络的包裹及水凝胶和脂质体间的非共价结合，将装载KGN的脂质体紧紧锚定于水凝胶微球中，构建了稳定的水凝胶微球“双重缓释”体系，实现对KGN的缓释。

他们将水凝胶微球微创注射到大鼠关节内，3周注射一次，8周后提高了间充质干细胞向软骨细胞分化的能力，促进受损关节面的软骨修复，抑制骨关节炎发展。

图1.携载KGN的水凝胶/脂质体复合微球的制备和应用示意图

骨关节炎（osteoarthritis, OA）是以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，其发病率高，主要表现为关节肿痛和屈伸受限，严重影响患者肢体功能和生活质量。

目前，关节内注射（IA）药物是临床治疗OA的有效手段之一，可以提高局部药物浓度，同时减少全身不良反应，但多数药物IA递送效率不高，关节内保留时间短，需要反复、多次给药，严重削弱了药物疗效，增加了潜在的出血、感染风险。

尽管类皮质激素、透明质酸等镇痛消炎药可以缓解OA症状，但它们不能修复病损的关节软骨，无法改变OA进展。关节软骨没有血管，且软骨细胞是终末分化细胞，增殖能力很弱，因此，关节软骨自我修复的能力极其有限。

KGN是新近发现的小分子有机化合物，可以通过激活CBFβ-RUNX1信号通路，有效促进间充质干细胞向软骨细胞分化，从而实现关节软骨的修复再生。但是，KGN水溶性差，单纯IA给药的效率低，往往需要通过其他载药体系才能提高其IA递送效率。

因此，设计高效的载药体系，提高对KGN的装载效率，延长KGN在关节内的滞留时间，发挥KGN长期稳定的效能，能为OA治疗提供新的有效策略。

综合分析骨关节炎IA治疗中存在的两大主要问题：IA药物递送效率低，缺乏有效的软骨修复药物，该团队通过微流控技术和光化学交联反应，制备出高度分散、粒径均一的水凝胶/脂质体复合微球体系用OA的IA治疗。

该体系有效地整合了水凝胶微球和脂质体两者的优势：（1）脂质体的存在提供水凝胶微球对疏水性KGN的递送，避免了其突释效应，增加局部KGN浓度和减小副作用；（2）水凝胶骨架可以保护脂质体，提高其稳定性，适用于局部递药。

体外细胞实验表明该水凝胶/脂质体复合微球具有出色的细胞相容性，药物释放实验表明该体系具有显著的KGN缓释性能，可以有效提高间充质干细胞向软骨细胞分化能力。关节内滞留实验表明该体系在关节腔内稳定、降解慢，适合作为IA的长效载药体系。

图2.携载KGN的水凝胶/脂质体复合微球促进干细胞的成软骨分化

研究团队通过内侧半月板不稳（DMM）手术构建大鼠骨关节炎模型，将载有KGN的水凝胶/脂质体复合微球3周一次注入大鼠关节腔，观察其对大鼠骨关节炎的治疗效果。研究结果显示，携载KGN的水凝胶/脂质体复合微球可以明显减少骨赘形成、抑制软骨退变和软骨下骨重塑，可以明显改善OA。

图3.携载KGN的水凝胶/脂质体复合微球治疗大鼠骨关节炎的组织形态学分析

以上研究成果近期以“Microfluidic Liposomes-anchored Microgels as Extended Delivery Platform for Treatment of Osteoarthritis”为题，发表在《Chemical Engineering Journal》（2020；400:126004）（IF=10.65）上。

该课题的完成得到上海市伤骨科研究所邓廉夫教授的悉心指导，以及朱渊博士和王非博士的参与。该工作得到了国家重点研究开发项目、国家自然科学基金等项目的资助。

论文第一作者：杨接来

论文通讯作者：徐向阳、崔文国

论文链接：https://www./science/article/pii/S138589472032132X?dgcid=author