糖皮质激素的作用机理

1．经典途径（基因调控途径）

（1）直接途径：糖皮质激素-糖皮质激素受体（GC-cGR）复合物可直接调节基因转录。GC通过细胞膜进入胞浆并与胞浆内的糖皮质激素受体（GR）结合，后者活化后进入细胞核，与DNA上的糖皮质激素受体反应元件（GRE）结合，启动或抑制相应基因的mRNA转录。如抑制TNFa、IL-1β、IL-2、IL-6和ICAM－1等mRNA转录，启动IκB（能抑制NF-κB的活化）mRNA转录。这个过程是高动力的，起效慢，GRE受刺激后向mRNA的转录以及特异性应答蛋白的最终产生需要6至12小时。

（2）间接途径：通过与其他核转录因子等的相互作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。如GC-cGR与NF-κB相互作用，抑制后者的活化。低剂量糖皮质激素在尚不足以激活直接途径时即可发挥此作用。

2.　GC-GR复合物介导的非基因作用：cGR在未与GC结合时，与热休克蛋白（HSP）90等胞浆蛋白结合后以复合物的形式存在于细胞浆中，这些胞浆蛋白可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶，这些激酶启动的下游事件包括磷酸化脂皮素-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA合成花生四烯酸。大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合成酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血性损伤及抗炎的作用。大剂量（>200mg泼尼松）时发挥作用，起效快，数秒至数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用，是糖皮质激素冲击治疗的可能机制。

3．细胞膜受体(mGR)介导的生化效应：激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca²⁺、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，促发一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。有理论认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的部分机制为大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca²⁺离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca²⁺ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持。

4．大剂量糖皮质激素与低亲和力受体：正常情况下，GC与糖皮质激素高亲和力受体（GR_H）结合发挥生理和应激作用，但在病理情况下GR_H减少，靶细胞对GC反应性降低。大剂量GC可通过低亲和力GR（GR_L）发挥作用，因此病理状态下，需要大剂量GC发挥作用。