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《自然》:刷新认知!斯坦福科学家发现,进入年轻大脑的血源性蛋白数量远超衰老大脑,调节情绪和行为的多种...

2020-07-09  长沙7喜

今天,斯坦福大学著名神经学专家Tony Wyss-Coray和他的研究团队,在顶级期刊《自然》上发表了一项出人意料的研究成果[1]。

他们发现,与老年个体的大脑相比,年轻个体的大脑对血源性蛋白的通透性更强,大量血源性蛋白能迅速进入到年轻个体的大脑中。这个研究结果是Wyss-Coray团队没想到的,因为之前的研究都表明,随着年龄的增长,血脑屏障的通透性是增强的。

这个新发现,有助于研究人员了解大脑如何对系统性蛋白信号做出反应,以及血脑屏障在年龄相关认知能力下降中所起到的作用。此外,这个研究对靶向大脑的药物研发也有一定的启示,有可能帮助研究人员开发出更容易进入大脑的药物。

▲ 论文首页截图

大脑是人体的指挥部,为了保证大脑有个稳定而安全的环境,人体血液和大脑之间隔了一层血脑屏障。这个屏障能有效阻止有害物质由血液进入大脑,减少大脑损伤。

很多研究结果都表明,随着年龄的增长,横亘在大脑和血液系统之间的血脑屏障会变得脆弱,通透性变强,而且这个现象与阿尔茨海默病等年龄相关的神经退行性疾病之间关系密切[2,3]。

Wyss-Coray团队注意到,在之前的血脑屏障通透性研究中,研究人员使用的是外源蛋白[4-6],而不是研究对象自身的蛋白,这可能对研究结果有一定的影响。

这一回Wyss-Coray和他的同事决定换一个方式研究研究血脑屏障的通透性。

他们以小鼠为研究对象,先从小鼠血浆中提取蛋白,然后给小鼠的蛋白组整体做荧光标记,随后将这些蛋白回输到小鼠血管内,最后利用成像技术观察年轻小鼠和老年小鼠体内被标记蛋白的动向。

▲ 研究流程图

研究结果让Wyss-Coray和他的同事感到吃惊。

大量血源性蛋白进入年轻健康小鼠的大脑,甚至远远超出之前的认知。不仅如此,他们还发现渗透到老年小鼠大脑中的血源性蛋白的量远低于年轻小鼠。这两个发现均与之前的研究不一致。

▲ 年轻小鼠大脑的亮度最能说明问题

而且无论是从全脑层面看,还是单独从皮质和海马体上看,年轻小鼠大脑从血浆中摄取蛋白的量都是老年小鼠的2倍左右

▲ 摄取血源性蛋白量的比较

以上的数据暗示,血源性蛋白通过血脑屏障应该有一套独特的机制。

为了搞清楚血脑屏障转运蛋白的机制,Wyss-Coray团队搭建了一个“功能转录组学”研究平台,将血管内皮细胞近2万个基因的转录组数据与血浆蛋白的吸收量结合起来

他们发现,血浆蛋白的摄取量与血管的位置有关,静脉细胞多,动脉细胞少,毛细血管介于二者之间,但异质性强。

▲ 不同血管摄取血源蛋白的比较

而转录组数据则表明,虽然绝大部分基因的表达水平与血浆蛋白的吸收量无关,但是确实有少数基因的表达变化与吸收的增强和减弱有关。

其中,与血浆蛋白吸收增强相关的基因主要富集在囊泡介导的运输途径中。此外,Apoe[7]和Mfsd2a[8]这两个与血脑屏障保持完整性相关的基因,也与血浆蛋白吸收增强相关

▲ 基因表达和蛋白摄取的相关性分析

随后,研究人员又将他们的转录组数据与已发表的脑内皮细胞转录组老化数据集[9]相结合。结果研究人员发现,在随年龄下调的基因中,85%的基因与年轻小鼠大量摄取血浆蛋白有关

深入分析发现,果然是受体介导胞吞作用(RMT)受损,在脑内皮细胞中,大量参与RMT的受体基因随着年龄的增长表达水平降低

不仅如此,研究人员还发现,老年小鼠血脑屏障虽然在受体介导胞吞作用方面减弱,但是另一种相对低效的、不依赖于受体的非特异性胞吞作用却有所增强。不过这种非特异性胞吞作用在年轻小鼠体内较弱

▲ 特异性(左)和非特异性(右)胞吞作用的比较

基于此,研究人员认为,之前的研究结果之所以与本研究结果不一致,是因为之前的研究用的是外源蛋白,只能测量非特异性胞吞作用,错过了血源性蛋白的受体介导胞吞作用

基于以上数据,Wyss-Coray和他的同事认为,与年龄相关的血源性蛋白摄取能力的变化,为血脑屏障功能障碍诱发神经退行性疾病提供了新的证据。因为这种转变有可能导致白蛋白、纤维蛋白原和自身抗体等神经毒性蛋白,通过非特异的方式进入老年个体的大脑。

▲ 机制图

除了以上研究成果之外,Wyss-Coray团队还研究了是否能恢复老年小鼠大脑的受体介导胞吞作用。

结合前面的数据,研究人员发现Alpl基因的表达水平增加与老年小鼠受体介导胞吞作用减弱有关。于是他们给小鼠注射了ALPL蛋白抑制剂,结果小鼠体内转铁蛋白受体介导的转胞作用增强,而且老年小鼠大脑对血源性蛋白的吸收也确实增加了

综合以上研究结果,研究人员认为,开发靶向增强胞吞作用受体的药物,或能提高治疗中枢神经系统药物进入大脑的效率。

来自加州大学圣地亚哥分校的Roeben Munji和Richard Daneman神经科学专家,在同期《自然》上发表评论性文章[10]。他们认为,Wyss-Coray团队的研究成果让我们对蛋白质进入大脑有了非凡的认知,因为它意味着包括情绪和行为在内的多种神经功能都可能受到系统性蛋白信号的调控。

不过,本研究也存在一些局限性,因为除了血脑屏障之外,血浆中的蛋白还可以通过血浆与脑脊液之间的屏障进入大脑,但本研究并没有做区分。此外,本研究也没有确定究竟是哪些蛋白进入了大脑。

以上这些都有待科学家开展更深入的研究,以帮助我们更好地认识血脑屏障如何调节神经环境,以及这种环境如何随着年龄的增长而变化。

编辑神叨叨


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参考资料:

[1].https://www.nature.com/articles/s41586-020-2453-z

[2].Nation D A, Sweeney M D, Montagne A, et al. Blood–brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction[J]. Nature medicine, 2019, 25(2): 270-276.

[3].Marques F, Sousa J C, Sousa N, et al. Blood–brain-barriers in aging and in Alzheimer’s disease[J]. Molecular neurodegeneration, 2013, 8(1): 38.

[4].Poduslo J F, Curran G L, Wengenack T M, et al. Permeability of proteins at the blood–brain barrier in the normal adult mouse and double transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. Neurobiology of disease, 2001, 8(4): 555-567.

[5].Poduslo J F, Curran G L, Berg C T. Macromolecular permeability across the blood-nerve and blood-brain barriers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1994, 91(12): 5705-5709.

[6].Yu Y J, Watts R J. Developing therapeutic antibodies for neurodegenerative disease[J]. Neurotherapeutics, 2013, 10(3): 459-472.

[7].Bell R D, Winkler E A, Singh I, et al. Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A[J]. Nature, 2012, 485(7399): 512-516.

[8].Ben-Zvi A, Lacoste B, Kur E, et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood–brain barrier[J]. Nature, 2014, 509(7501): 507-511.

[9].Yousef H, Czupalla C J, Lee D, et al. Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1[J]. Nature medicine, 2019, 25(6): 988-1000.

[10].https://www.nature.com/articles/d41586-020-01791-x

本文作者 | BioTalker

大脑真是复杂

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