两张图，三张表，带你了解心衰药物新热点

心力衰竭是一种全球流行病，具有较高的发病率和死亡率。此外，心衰患者的症状和功能受限也很严重。目前被批准的大多数心衰治疗药物主要用于减少住院和降低死亡率，只有少数具有改善生活质量、身体功能或症状的适应证。近日，发表在JACC: Heart Failure上的一篇综述，对心衰药物相关临床试验及其临床终点进行了回顾，建议考虑以症状和功能获益的药物试验终点。

图1 治疗心衰药物的获批时间表

终点和适应证

1. 死亡率和住院率

大多数心衰治疗药物的研究主要以提高住院率和/或死亡率为目标，关于症状或功能的改善方面则关注较少。通常，降低死亡率的药物在减少住院方面也有效。大多数试验使用死亡（心血管或全因）和住院（心血管、心衰或全因）的复合终点作为主要终点。伊伐布雷定和地高辛这两种药物仅被批准用于减少住院，对于改善生存率并无推荐。

图2 心衰药物的获批适应证

表1 批准用于降低死亡率或死亡率和住院复合终点的药物*

*如果药物在发病率或死亡率终点上并未显示出改善，但改善了症状或功能，则应考虑发病率和死亡率来评估安全性。

表2 批准用于缓解症状或其他终点的药物

2. 症状和功能：患者报告结局的时代

心衰相关症状和功能限制对生活质量有重大影响。直接测量患者对健康状况的感知（症状、功能限制和生活质量）的工具，称为患者报告结局（PROs），是药物开发中可能被认可的终点。然而，很少有PROs用于临床试验。目前，仅有利尿剂被推荐用于改善射血分数降低心衰（HFrEF）和射血分数保留心衰（HFpEF）的症状。

在心脏再同步及肼屈嗪与长效硝酸盐联合治疗的双盲随机试验中，症状的改善以及住院率和死亡率的降低均被证明。但仍需要更多的证据来建立共同的工具，定义有临床意义的变化，并制定标准的管理方法。FDA发布了一份指导文件，定义了PROs的关键要素，包括内容有效性、结构有效性、可重复性、内部一致性、检测变化的能力及响应者的定义。

表3 PROs示例及其优点和局限性

心衰症状

1. 呼吸困难

在心衰住院后出院的患者中，有一半以上会持续出现症状，其中呼吸困难是最常见的，且在一定程度上与住院和死亡风险相关。然而，对患者呼吸困难的客观量化具有挑战性。虽然有不同特征的多种工具可用于评估呼吸困难（如单因素与多因素问卷与量表，自我报告与访谈），但在最佳测量方法上没有统一意见。

现有的工具可以量化呼吸困难的水平，但不能量化住院期间呼吸困难的变化。此外，患者通常在就诊后数小时或数天，开始治疗并改善症状后入院，而不是在呼吸困难最严重时。这进一步限制了传统检测工具的敏感性。

2. 生活质量

生活质量通常使用患者填写的问卷进行评估，问卷可以是一般性问卷，如简明健康状况调查表（SF-36）；也可以针对特定疾病。在选择评估工具时要考虑有效性、可靠性、响应能力和可解释性。两种最常用且最有效的针对心衰的评估工具是堪萨斯城心肌病患者生存质量量表（KCCQ）和明尼苏达州心力衰竭生活质量问卷（MLHFQ）。

KCCQ量表包括23个项目，量化了躯体受限、自我评价、临床症状、社会功能、自我认识、心理等方面的情况；MLHFQ问卷包含21个项目，从心衰的症状体征、躯体/社会功能、社会心理和认知功能及对生活质量的总体不利影响这四个方面量化了心衰对患者生活的影响。KCCQ和MLHFQ评分均可检测治疗反应，并与住院和死亡率相关。但目前没有一种工具能够完全评估心衰患者的所有生活质量。

3. 功能性能力和血流动力学

在临床试验中，已使用各种功能量度来评估治疗效果，包括6分钟步行试验（6MWT）和心肺运动试验（CPX或CPET）。运动表现的评估可以作为临床疗效的测量（中间终点）和/或临床结果的预测（替代终点）。既往研究表明，功能性能力增加10%便是可接受的疗效指标，并与症状、日常活动和生活质量改善相关。心肺运动试验已被认为是心衰患者运动评估的“金标准”。研究表明，峰值摄氧量（pVO2）有助于心衰患者的危险分层，并可独立预测心衰的严重程度、死亡和/或住院情况。

此外，还在开发更简单的测试方法。2分钟大厅步行试验已经显示出与6MWT良好的相关性，但尚未在心衰患者中验证。4米步行试验（步态速度试验）是另一种简单的试验，评估的是患者虚弱的风险，可能更适合高级心衰研究。另外，还有其他一些关键的测量方法，如虚弱指数测量和评分、握力等，这些方法可能对重症患者、老年人或体弱人群具有优势。

可穿戴设备，可以用来测量患者在很长一段时间内日常活动的各个方面（如步数、活动强度和代谢当量），在未来的试验中可作为心衰终点进行进一步研究。相关数据显示，持续测量活动变化与心衰住院风险之间有很强的相关性。

4. 替代终点和中间终点

替代终点是治疗效果的量度，预期该结果与临床获益相关并预测临床获益，如利钠肽水平和左室射血分数（EF）等生物标志物通常是心衰的替代终点。在有关心衰的试验中使用替代标记面临验证困难的挑战，与高血压试验中的血压不同，利钠肽等生物标志物尚未得到验证。但替代终点在有多个治疗组，且随访时间相对较短的小型试验中是有用的，在这些试验中，很难根据症状、功能或生存情况来评估终点。因此，在2期试验中使用替代终点并不罕见，可以评估早期获益并提示3期试验的剂量选择和设计。然而，尽管对替代终点有明显的有益影响，在随后的3期试验中，许多治疗对发病率和死亡率的影响是中性的。

结  论

这篇综述总结了目前美国批准的心衰药物的终点。已获批药物主要用于提高生存率和减少住院治疗，只有少数药物用于改善心衰症状，如呼吸困难和水肿。然而，心衰患者的症状和功能限制负担很高，HFSA/FDA的调查报告显示，改善生活质量是心衰患者所重视的。在某些情况下，心衰患者可能考虑缩短生存时间或未知风险，以改善生活质量。尽管成功的治疗降低了发病率和死亡率，但仍存在未满足的需求。药物开发除了提高生存率或减少住院治疗外，还应关注心衰患者的症状和功能获益。

文献索引：Mona Fiuzat, Naomi Lowy, et al. Endpoints in Heart Failure Drug Development：History and Future. JACC: Heart Failure. 2020; 8(6): 429-40.