《Journal of Thoracic Oncology》杂志2018年7月11日在线发表日本Hiromi Furuta, Tatsuya Yoshida, Atsushi Natsume, Toyoaki Hida, Yasushi Yatabe联合撰写的病例报道《纳武单抗(nivolumab)治疗后,在立体定向放射治疗的脑转移瘤部位周围出现炎性反应带和放射性坏死。Inflammation flare and radiation necrosis around a stereotactic radiotherapy-pretreated brain metastasis site following nivolumab treatment.》(DOI:10.1016/j.jtho.2018.07.005) 中枢神经系统(CNS)是非小细胞肺癌(NSCLC)患者转移性疾病的常见部位。大约在治疗过程中30-50%的患者会发展形成中枢神经系统脑转移。由于血脑屏障影响报道中的细胞毒性化疗和靶向药物治疗脑转移瘤的疗效是有限的。考虑到反程序性细胞死亡(anti programmed cell death)(PD)-1抑制剂治疗脑转移瘤的疗效,派姆单抗(pembrolizumab)能积极治疗黑色素瘤或NSCLC的脑转移瘤具有可接受的安全性。这表明在未治疗或进展性脑转移患者中可能有系统性免疫治疗的作用。 此外,Harper等最近报道头部放射治疗(RT)和PD-1通路阻断不会产生与放射治疗相关的副反应。然而,关于PD-1抑制剂的疗效和安全性的数据仍然有限,因为已经有少量的脑转移瘤研究,研究中排除较大的脑转移瘤患者,接受放射治疗作为预先处理治疗的脑转移瘤,患者有相关的神经系统症状,或病人正在接受皮质类固醇激素治疗的患者。 本文中,作者报道一例患者使用纳武单抗nivolumab开始治疗后立即出现偏瘫。(通过脑部MRI观察)病灶环型增强增大,而立即病灶和采用立体定向放射治疗(SRT)过的脑转移瘤病灶周围出现脑水肿。 病例报告 患者为一名62岁男子,此前因疾病进展曾接受过(卡铂和培美曲塞)化疗。经过6个疗程的化疗,他在左枕叶出现孤立的CNS转移瘤(图1A和1B);病灶采用立体定向放射治疗(SRT),分割成4次,36Gy(1次分割中9Gy)。SRT治疗6个月后,CNS转移瘤的缩小和病灶周围脑水肿减轻,但原发病变进展。因此,开始使用纳武单抗nivolumab治疗(每两周3 mg/kg;图1C、1D和2A)。在使用nivolumab开始治疗两周后,患者突然出现偏瘫。脑MRI显示增强后病灶环形强化区增大及病灶周围脑水肿(图1E和1F)。 接着,患者开始使用皮质类固醇(地塞米松,4毫克/天),右侧偏瘫有一定程度的改善。随后,患者接受孤立的中枢神经系统病灶的切除手术。病理结果显示,切除区域大部分为坏死组织背景下的散在腺癌(图3)。另一方面,CT扫描显示肺部病变明显改善(图2B)。重新恢复nivolumab治疗,病人在治疗后14个月仍然无疾病进展。 图1所示。SRT前脑MRIT1加权(T1WI, A)和T2加权(T2WI, B)图像表现; SRT后6个月(T1WI, C);和T2WI,D); nivolumab治疗开始后两周(T1WI,E;和T2WI,F)。 图2所示。nivolumab治疗开始前(A)和开始后两个月(B)的原发肺部病变的CT表现。 图3所示。切除的脑肿瘤块中可见坏死,并伴有少量的癌细胞簇(A); 放大显像倍数后,乳头状生长的癌细胞提示腺癌(B)。 本病例报告显示PD-1抑制剂可导致nivolumab治疗后立即出现环形强化病灶扩大和灶周脑水肿。 临床前期研究表明放射治疗RT和靶向PD-1/PD-L1结合治疗激活细胞毒性T细胞,减少髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells),并能诱导协同效应(synergistic effect),与远隔效应(abscopal effect)有关。 一些病例报告已经披露该联合疗法与局部放射治疗和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)协同诱导抗肿瘤效应。 另一方面,抗PD -1抑制剂已被报道可诱导放射治疗后持续2年的再放射反应(radiation recall),导致使用抗炎药物(anti-inflammatory drugs),如类固醇药物。 然而,关于在抗PD -1/PD-L1的背景下,使用放射治疗,特别是对于使用过SRS治疗脑转移瘤的病人的安全数据是有限的。 本文报道的病例,不能排除可能是由于放射坏死而造成的假性进展,从而出现环形强化病灶扩大和灶周脑水肿。然而,脑转移瘤已缩小和SRS治疗后的脑转移部位病灶周围脑水肿有所改善。没有相关的神经系统症状和脑转移瘤不稳定,直到使用最初剂量纳武单抗nivolumab治疗,但nivolumab治疗后突然出现偏瘫。这种现象并不是典型的放射坏死引起的假性进展。 另一方面,中枢神经系统的病理结果中病变表现为在广泛坏死的基础上存在散在的残余肿瘤,提示由SRS引起的放射坏死。因此,作者认为nivolumab可以增强在受照部位的脑组织炎症反应,并诱发SRS放射坏死的假性进展。 事实上,Martin等最近报道了这种脑转移瘤(BM)患者结合免疫治疗和立体定向放射治疗SRT存在更高的放射坏死风险。然而,抗PD -1抑制剂如何导致SRS引起的放射坏死的假性进展的确切机制尚不清楚,需要作进一步研究。 最后,如果患者在使用抗PD -1抑制剂后,经历了环形强化病灶扩大和灶周脑水肿的危险,因颅骨封闭限制颅内空间,这可能导致严重的神经系统并发症和威及生命的并发症。 事实上,Kanai等最近报道,最常见的nivolumab治疗晚期NSCLC停药的原因是神经系统症状加重。 于是,在本病例报道中,由于偏瘫,病人停止nivolumab治疗。因此,SRT治疗大的脑转移瘤可能是抗PD -1抑制剂的危险因素,会导致在脑转移瘤病灶周围出现放射坏死假性进展。然而,这一现象的细节仍有待观察。 确实来说,进一步研究联合免疫检查点抑制剂治疗SRT治疗过的脑转移瘤的有效性和安全性,包括放射治疗的时间,是十分必要的。 |
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