|
《Journal of Neurosurg 》2018年2月23日在线发表Nuria E. Martínez-Moreno,Arjun Sahgal, Antonio De Salles, 等联合撰写的《立体定向放射外科治疗震颤：国际立体定向放射外科学会临床指南Stereotactic radiosurgery for tremor: systematic review International Stereotactic Radiosurgery Society practice guidelines》（DOI: 10.3171/2017.8.JNS17749.） 本系统评价的目的是对已发表的与立体定向放射外科(SRS)治疗震颤相关的文献进行客观的综述并达成一致的指南建议。 本系统评价进行截至到2016年12月。通过检索MEDLINE (PubMed)和EMBASE电子数据资料库检索下列关键词:“放射外科（radiosurgery）”、“震颤（tremor）”、“帕金森病（Parkinson’s disease）”、“多发性硬化（multiple sclerosis）”、“特发性震颤（essential tremor）”、“丘脑毁损术（thalamotomy）”或“苍白球毁损术（pallidotomy）”，进行文章选择。搜索策略不受研究设计的限制，只包含英语中的关键词，所以至少文献摘要必须是英文的。 本系统评价共纳入全文文献34篇。三项研究属于前瞻性研究，一项回顾性比较研究，其余30项为回顾性研究。一项回顾性评估深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)，射频热凝（radiofrequency thermocoagulation，RFT）和放射外科（SRS）治疗进行比较研究，报道有类似的震颤控制率，深部脑刺激DBS和射频热凝RFT治疗后有更为持久的并发症，射频热凝RFT治疗后复发更多，放射外科SRS治疗后临床起效的潜伏期（latency period to clinical response）更长。大多数的报告中都观察到放射外科丘脑毁损术有类似的震颤发作下降率(平均88%)。 临床并发症发生很罕见(范围0% - 100%，平均17%，中位数2%)，通常不是持久性的。总体来说，随访时间太短，无法证实长期结果。 作者认为，放射外科治疗使用130-150Gy的剂量，针对单侧丘脑腹侧中间核（thalamic ventral intermediate nucleus）进行治疗，患者耐受性良好，能为减轻药物难治性震颤提供有效的治疗方法，也是国际立体定向放射外科学会（ISRS）推荐的治疗方法。 最常见的运动障碍是震颤，特发性震颤(ET)或在其他疾病主要是帕金森病(PD)的病程中出现震颤。震颤倾向于会随着潜在的障碍进展和随着年龄老化而加重，损害随意运动的表现和协调能力。即使是轻微出现震颤，也会影响患者个人的工作生活质量。 神经外科手术是最初的药物治疗失败或药物治疗禁忌后的治疗手段。很早就发现丘脑腹中间核(ventral intermediate nucleus，VIM)是最合适的解剖靶点用以控制震颤。最先是通过气脑造影（pneumoencephalography）间接进行VIM核团局部定位的，随后通过CT扫描，再后来通过MRI成像来定位。VIM核团射频消融是最早开展的手术之一，1967年后开始应用深部脑刺激(DBS)进行治疗。 虽然立体定向放射外科(SRS)起先是为功能性疾病适应证而开发，应用于运动性障碍疾病的治疗也只能在影像学技术进步到能允许精准靶点定位才能实施。起初, 使用苍白球毁损术pallidotomy改善帕金森病PD患者的严重震颤，但会引起新出现并发症，随着时间过去，丘脑腹中间核VIM成为了首选的靶点。 放射外科技术应用于治疗震颤实际做法会有所不同;然而，大多数已发表的经验都是基于（Elekta AB生产的)伽玛刀放射外科(GKRS）。本系统评价的作者知道伽玛刀是神经外科手术的安全替代治疗，能达到70%-80%的改善率，与射频热凝(RFT)治疗的改善率相似。缺点包括缺乏电生理引导，疗效延使得临床改善可能需要几个月的时间，以及会发生迟发出现的并发症，且会是不可逆的。因此,某些专家会为不适合神经外科手术的患者保留放射外科治疗。本系统评价的目的是，由国际立体定向放射外科学会授权，鉴别和总结文献，提供共识指南指导临床实践， 方法 文章选择 本系统评价是根据PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses系统评价和荟萃分优先报告条目)的标准。文章选择是通过(使用PubMed)搜索MEDLINE电子资料数据库。进一步研究是通过检索所有收录的文章罗列的参考文献来确定。使用下列关键词进行检索:“放射外科（radiosurgery）”、“震颤（tremor）”、“帕金森病（Parkinson’s disease）”、“多发性硬化（multiple sclerosis）”、“特发性震颤（essential tremor）”、“丘脑毁损术（thalamotomy）”或“苍白球毁损术（pallidotomy）”。没有附加日期限制，只检索综述用英语写的文章。检索结果收入已发表的截至到2016年12月的报告。 该查询确定了642篇论文，由2名独立审查者评估相关性。在第一阶段，筛选标题和摘要。这导致接下来选择了49篇论文。在第二阶段，对选定的全文进行回顾。最终的选择是按下列纳入标准：1)病例报告，患者研究系列，前瞻性和回顾性研究评估药物难治性震颤的放射外科治疗；和2)描述提供治疗参数的研究;提供临床(震颤监测，复发，生活质量)疗效数据，或提供放射外科治疗后的临床或放射影像学改变。排除标准包括1)动物研究，给编辑的来信，专家意见，以及没有描述任何治疗参数的研究；2)只描述治疗技术，却部报道临床治疗结果；3)未包括对临床疗效或安全性进行分析的研究。最终选择包括34项研究。检索策略如图1所示。 目标 研究的主要目标是评估放射外科治疗顽固性震颤的有效性，评价放射外科治疗后的不良副反应事件的发生率和严重程度。次要目标是确定最佳剂量处方及能达到震颤控制与不良反应的最佳权衡的靶点位置，确定放射外科对生活质量的影响，并对放射外科治疗后的MRI上的变化表现进行评价。 结果 表1总结了所评价的文献。患者的平均年龄是69岁，60%的患者都是男性。放射外科治疗前的平均震颤病程是13年（范围2-25年）。几项研究报告极少的一些病人，14项研究中各包含仅不到10例患者，6项研究中只有一例患者。只有10份发表的报告包括了50例以上的患者，最多的包含有196例患者。 8项研究被归类为病例报告;然而,其中一份报告包含8例患者。有3项前瞻性研究，和2项比较研究。剩下的研究是单中心的研究系列。有2项是两篇会议发言在期刊上发表的论文摘要。7项研究的评估方法是基于独立的神经系统评估。 第一个前瞻性研究是由Oyhe等开展的一项多中心研究，包括72名接受治疗的震颤患者，最大剂量为130 Gy。治疗结果81%的患者有良好的或出色的疗效。在特发性震颤(ET)和帕金森病（PD）震颤患者间没有观察到显著的差异。评估是基于统一的帕金森病评定量表（the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS），可观察到在第II和第III部分的分数有相当大的降低（p<0.05）。起效应的平均时间是6个月。在无震颤发作期12个月后的复发率为2.8%。 Witjas等也报告一项前瞻性研究。一个单独的神经病学医生对50名（特发性和帕金森病）震颤患者使用130Gy治疗进行了盲测评估。评估是基于几项对震颤和生活质量的量表测量得出的。另外，报告了一个盲测评价的录像。不考虑病因或震颤的严重程度，72.2%接受治疗的患者被观察到总体震颤改善率为54.2%（所有的子量表都有改善）和生活质量的提高都（p<0.0001）。然而，Lim等报道了一项针对14名患者的前瞻性单盲研究，用130-140Gy进行治疗;作者没能观察到在震颤控制方面有明显的好处，但确实记录到生活质量有显著提高。 有两项比较研究已报道。第一,Young等进行的单盲研究，将27例伽玛刀丘脑毁损术的患者与11例对照组的患者作对比。最大剂量范围从120到160 Gy，以及平均随访时间为22.2个月。UPDRS得分（p=0.05），以及日常生活活动能力评分（p=0.008）指出在88.9%的患者中，震颤的结果会有所改善。在70.3%的人群中观察到完整的效应。Niranjan等在回顾性比较研究中对比使用射频热凝RFT，深部脑刺激DBS，和伽玛刀放射外科GKRS进行丘脑毁损术。这项研究受到了每个队列样本量太少的的限制。在震颤控制方面的指令结果是相似的。GKRS的控制和伽玛刀放射外科治疗副作用往往是一过性的。伽玛刀放射外科起效的时间较长，而射频热凝RFT是立即起效。然而，射频热凝RFT丘脑毁损术与很高的复发率是相关的，难以得出哪种治疗手段更具有优势的结论。 在余下的研究中，其中最大的研究系列之一，对震颤的量化评估是由Young等报告的。随后由Frentress和Mojica等作进一步的报道，并进行了拓展。161例特发性震颤患者由独立观察员使用Fahn-Tolosa-Marin rating scale (FTMRS)震颤评分量表对治疗前后状况进行评估。给予的治疗剂量是140-150 Gy，随访期从6个月到60个月。依照绘画（81%）和写作（77%）两方面进行量化改善程度，改善非常明显（p<0.0001）。 Kooshkabadi等报告一个大型队列中86例患者接受130-140Gy的剂量照射，记录到81%的患者震颤改善（p<0.00001）。66%的患者以FTMRS测得的所有三个参数（写作，震颤，和喝水）得到改善。Ohye等成功对50和85例患者研究评估，报告称，80.8%的患者震颤得到改善，58.9%患者UPDRS得分降低。 尽管只有5项研究中包括了量化，有13个研究系列中的案例少于50例，案例报告被例外，平均震颤有效率为86.82%，而38.13%的患者（主要是UPDRS和FTMRS）得分有改善。Duma等对38例患者进行了42次丘脑毁损术，90%得到改善（24%的患者震颤消失，和26%的患者有出色的效果）。他们比较受照平均剂量160Gy的患者与受照120Gy的患者，发现并在统计学上存在改善与高剂量之间的显著关联（p<0.04)。 八项研究描述的临床病例中，Okun等报道，8例患者中的87.5%震颤得到改善。只有2个临床案例研究量化了变化的评分数，报告67%和100%得到改善。 主要是针对丘脑腹中间核VIM作为震颤的靶点，右侧出现症状的频率较高，80%的伽玛刀治疗综述中涉及到左侧的丘脑毁损术。使用MRI完成靶点定位，使用T1-加权和T2加权序列，用毫米厚的薄层扫描（通常层厚1-2毫米;图2）.Witjas等使用了0.5毫米的薄层扫描，并与之前获得的纤维束示踪影像配准（coregistration）后加以应用。所有研究系列中，坐标是沿着前连合-后连合连线（anterior commissure–posterior commissure line），从中点向侧方移动大约11毫米，向后移动7-8毫米，和向上移动2-4毫米。某些中心调整靶点，使20%-30%的等剂量线不超过内囊的内侧边缘。在几乎所有的研究中，这些坐标得到解剖图谱的证实。特别是Schaltenbrand and Wahren的图谱。Young等重复测量，发现连合和其他解剖结构位置的不同，误差范围为1到1.5毫米（SD：沿x轴0.5 mm，沿y轴0.8毫米，和沿z轴1毫米)。 准直器大小为4毫米，除了一项研究中，包括1例使用2个4毫米的准直器和另一项研究中对同一患者使用两个准直器，一个4毫米，和一个8毫米准直器。尽管所使用的最大剂量的范围相当宽泛（100-200 Gy），大多数研究中所使用的最大剂量为130-140Gy。 震颤的平均改善率为88%。许多研究没有具体说明改善的程度。在说明改善程度的文献中，31%的患者，震颤消失；22%的患者，取得出色的效应。26%的患者有较好的效应，21%的患者有中度效应。很少有文章量化对生活质量的影响，以评分量化的研究中，生活质量的评分出现了35.23%的变化。平均起效应的时间是4.8个月，范围从3个星期到18个月。很少有研究报告报道复发，无震颤发作期为10个月。表2罗列出与临床效应有关的数据。 34项研究中有12项没有出现并发症，有2项研究没有报告并发症的发生率。在治疗后大约4个月观察到并发症出现，呈一过性，在9个月后，会恢复。6项研究报告的并发症发生率很高（47%-100%），原因在于研究中患者人数较少。只有Friedman等报告有一个可评估的病例数（n=15）。该作者描述4例患者出现重度脑水肿，接受皮质激素治疗后，1例患者完全康复， 2例患者有显著的改善，剩下的1例患者出现轻微的后遗症损伤。最严重的并发症发生在以前用射频热凝RFT治疗的患者。报告中患者人数最多的研究，因此，也是最具代表性的研究中报告的并发症较少(范围1.6% -16.7%)。Witjas等记录1例，在放射外科治疗结束1年后出现短暂性偏瘫，在1个月后缓解。Ohye等报告1例治疗3个月后轻度偏瘫的病例，3个月后改善。最常见的并发症是肌力丧失或对侧感觉异常，说话困难，吞咽困难。特别是，有2例丘脑出血，在伽玛刀治疗后的14个月，另一例发生在伽玛刀治疗后90个月。Okun等在回答为什么要使用200 Gy的剂量的问题时，承认剂量可能太高了，他们遇到了一些并发症，包括偏瘫，假性延髓强笑（pseudobulbar laughter），以及吞咽困难，出现吸入性肺炎而导致死亡而。另一例伽玛刀治疗后7年因用华法林治疗的患者出现丘脑出血导致死亡。表3罗列出复发和并发症的数据。 关于双侧治疗的资料很少。Young等的研究中，包括42例接受双侧丘脑毁损术的患者（间隔20个月）没有出现并发症。Okun等报道2例双侧的放射外科丘脑毁损术，分别在2个月和8个月的时间点，1例照射200 Gy/200 Gy；另1例照射200 Gy/150 Gy。2例患者均出现并发症和磁共振显示扩展到内囊的改变。第二例患者的PET扫描显示毁损区域代谢降低。因吸入性肺炎死亡后行尸检，显示靶区坏死。然而，高剂量是导致出现变化的来源。Duma等报道4例接受双侧治疗的患者，平均辐射剂量为130Gy，6个月时未出现有并发症。 Ohye描述了感冒后的两种丘脑病变：一个明确清晰的的毫米级病变。呈环形对比吸收强化，偶尔，会出现更大的弥漫性损伤病变，伴有脑实质的水肿，可能脑水肿的范围会扩大到内囊的内侧三分之一处。射频热凝术后，有一种现象，起源不清楚，影像上出现带状结构，称作条纹征（streaking），会经常出现，为一过性的，但在放射外科治疗后倾向于是永久性的。 图3所示。磁共振图像显示在伽玛刀丘脑毁损术后1年的变化(最大剂量130Gy)。A和B:轴向位(A)和冠状位(B)钆剂增强T1加权成像，显示与91Gy等剂量线相关的几毫米大小的病变。C:矢状位T1加权图像，显示与91Gy等剂量线重合的低信号区域。 这些变化在图像上是可见的，出现在治疗后3-5个月左右，而且不可预测，并不总是与剂量，治疗效应，或者是并发症的发生相关，而且并不总是会随着时间的推移而解决。与FLAIR和T2加权序列上的变化相比，在T1-加权序列上的变化，似乎能更好地与准直器和剂量相关联。这些变化是指，病变损伤的的大小、外观和分辨率都是可变的。图3显示伽玛刀丘脑毁损术后MRI上出现变化的例子。Friehs等描述了一种倾向，对女性形成的损伤较小。Duma等发现患者接受高剂量的治疗后T2加权序列发生更多的信号变化。Friehs等也注意到这方面存在的关联，并报道3例受照剂量大于160Gy的患者的病变大于2000 mm3。与剂量率——相关的病变也已被报道，更换新钴60源后MRI记录接受到治疗的患者形成的损伤病变体积超过175 mm3，而在换钴源之前所治疗患者形成的损伤病变只有311 mm3（p=0.041）。受到影响的丘脑或内囊内侧在T2加权和FLAIR序列上形成重要改变与较高的并发症发生率有关。所产生的并发症可能是很严重的，也可能没有症状。Young等报道在157次 伽玛刀治疗后的MRI上平均损伤病变的大小为188 mm3，而出现并发症的患者中，损伤病变的大小增加到871 mm3(p < 0.001)。然而，MRI也可以呈现广泛的改变效果却不引起患者出现并发症。 发生并发症的可能性与脑实质受照给定剂量的体积有关。几个指数被用来估计这个体积的梯度指数。矩阵大小似乎也有影响。较大的矩阵可能会导致更长的治疗时间，较长的受辐射暴露时间和较高的总剂量。使用一个单独的较小的准直器有助于将周围组织受照剂量降到最低。Lindquist等报告2例接受治疗的患者，分别应用8mm或4毫米的准直器，给予180和200Gy的剂量,。较低的剂量产生较大的效应，以及较多的并发症和MRI较大的损伤（800 mm3与120 mm3）。 讨论 没有进行过使用放射外科治疗震颤和其他治疗方式的比较的随机对照研究。因此，按这个原因，这项系统评价所得到的结果与最近Campbell等所做综述类似，是描述性的。 考虑到研究中至少需要包括10例患者，伽玛刀使用130和15-Gy剂量进行丘脑毁损术后，约82%的患者出现临床改善。震颤治疗后的有效反应通常转化为生活质量的提高。很少有研究报道提到使用合适的量表评价生活质量的改变。所使用的量表是设计来评估对药物治疗的效应的;因此，将量表应用于放射外科治疗时，如果是单侧治疗，在对侧仍有持续的临床症状时，可能会产生不同的结果。 出现治疗效应的的时间从数周到数月不等（平均4.8个月，中位数2.5个月），伽玛刀丘脑毁损术后的平均并发症发生率为17.4%。在放射外科治疗后，并发症可能会持续数月或数年，其严重性是高度多样性的。伽玛刀放射外科治疗后的脑水肿属于亚急性反应，通常可完全或部分恢复。Siderowf等报告1例特发性震颤（ET）患者接受放射外科丘脑毁损术后出现严重的并发症，但该研究并没有描述治疗的技术性细节，也没有和其他发表的文献相互作出评估。 射频热凝RFT丘脑毁损术和深部电刺激DBS均能达到90%的控制率，放射外科治疗中能观察到的不同的相关的并发症，（包括出血，感染，惊厥抽搐，颅内积气，肺栓塞，晚期呆板并发症，死亡）。在一项比较研究中，13例患者接受射频热凝RFT丘脑毁损术治疗后症状改善，但震颤复发率为50%。接受深部脑刺激（DBS）治疗的11例患者症状立即得到改善，9例患者得到良好的持续控制。放射外科治疗后，经过6个月以上的随访，15例患者中有12例表现出良好的效应，1例患者治疗后8个月，对侧肢体出现轻度无力和构音障碍，使用皮质类固醇激素治疗后改善。该研究的作者认为，对于射频热凝RFT和深部脑刺激DBS治疗来说，疗效是相似的，但并发症的发生率较高，而对伽玛刀放射外科GKRS来说，起效时间较长。与深部脑刺激（DBS）相比，伽玛刀放射外科（GKRS）的另一个缺点是无法术中监测确认靶点位置。这让正确的解剖识别显得至关重要，而且，几乎所有的研究都使用高场强MRI（至少1.5 T）,进行T2加权序列和FLAIR（液体衰减反转恢复）序列的薄层扫描，以及T1-加权序列扫描。MRI成像在更高的场强中（3T或7 T）能强化显现丘脑腹中间核（VIM），但也会增加图像失真。纤维传导束示踪成像Tractography可以帮助识别邻近的纤维传导束以减少并发症，因此，按这个原理，应该被整合进放射外科治疗过程。当最理想的靶点，也就是，丘脑腹中间核VIM的外侧部分，通过MRI成像已加以确定，可以用计算机图谱加以重建。一旦计划得到评估，考虑到个体的解剖变异，可以通过小范围移动或阻挡变化靶点以保护内囊。 所回顾的研究所使用的放射外科治疗方式是应用框架形式的伽玛刀系统治疗。因此，也是唯一得到评估的放射外科治疗方式。还有其他的放射外科技术，如（Accuray公司生产的）射波刀无框架图像引导的机器人放射治疗系统。在功能障碍疾病的治疗中实际上仅限于应用于三叉神经痛的治疗，但是也有一些已经发表的文章报道其应用于强迫症，肌张力障碍和神经性疼痛。Fariselli等报道2例双侧震颤患者。接受一侧深部脑刺激和对侧射波刀放射外科治疗，并达到震颤完全控制。然而,作者没有提供照射剂量的数据，起效时间，随访情况，或影像发现。因此,本指南作者无法分析研究并提出建议。（Brainlab AG生产的）Novalis系统是另一个重要的治疗设备;然而，其应用于针对功能性障碍疾病的治疗是有限的。对伽玛刀放射外科和早期专用直线加速器放射外科治疗功能性障碍疾病作比较，需要小型准直器。所产生的结果富有争议。当前，伽玛刀放射外科被广泛得到认可，认为其治疗过程可提供最大的精确度和准确性，且具备安全使用非常小的准直器的可能性，形成大的剂量梯度，所有这些都是功能性疾病治疗方法中不可缺少的属性。伽玛刀丘脑毁损术应该在一个多学科专业团队的的支持下进行，并能够进行长期随访，并且有能力评估震颤和生活质量的改善。应该在治疗前后使用经过验证的量表盲法评估。 不同作者所使用的剂量是不同的。已经假定进行功能性疾病治疗所需剂量应该大于150Gy才能在脑组织内形成病变。后来，观察到较低的剂量也能改变功能，剂量大于150 Gy很容易引起并发症。最近的大多数研究将最佳处方剂量选择为130Gy。 很少有探寻高剂量下组织学改变的研究。Okun等描述1例接受150 Gy进行伽玛刀丘脑毁损术治疗几个月后死去的患者，该患者先前曾接受200 Gy的治疗。最近所治疗的区域呈现的组织学变化与急性损伤的变化相一致。在以前接受过较高剂量治疗的区域，急性损伤病变与有序的损伤（organized injury）（坏死，胶质增生gliosis，炎性过程inflammatory processes）的地方共存。Niranjan等假设在丘脑和内囊外周区域存在组织破坏和生理变化的协同作用，与该区域受照一个无关紧要的剂量（14-70 Gy）相一致。 一份动物实验综述描述在放射外科治疗后所形成的损伤病变区域，被正常脑实质高度包裹和围绕后，应用显微记录,Ohye等在伽玛刀放射外科丘脑毁损治疗后，证实了这一发现。在受辐射的区域中心没有发现神经活动，但就在该区域之外有一些神经元有正常活动。持续的神经元活动可以解释偶然的复发，以及较低的并发症发生率。坏死的病变非常严重小，但被血管的变化和胶质细胞增生所包围。一些作者建议，由于神经调节机制的原因，射频热凝丘脑毁损术和放射外科SRS会有良好的长期效果。 因为不可能进行定量分析研究，应该谨慎地评估这次系统评价的结果。因为被选中文献的循证证据水平只有IV级（图4），并非所有出版文献使用相同的量表，而且大多数都没有盲法评估设计。随访期有非常大的不同。尽管一些文章报道在SRS治疗后6到7年，结果良好。随访期倾向于太短，会影响到并发症的发率和长期效果。 结论 基于对文献的系统评价，可以得出结论，放射外科丘脑毁损术是治疗震颤治疗方法，能达到适当的震颤控制率，可推荐用于治疗药物治疗失败的患者，不管他们是否适宜接受侵入性手术（表4），以提供患者不同的替代选择，让患者在治疗选择中起到作用。 这个过程是安全的，而且是可以很好耐受的，只要满足下列最优条件：1）使用先进的成像方式;2）使用一个4毫米的准直器配合伽玛刀放射外科。（关于其他放射外科装置开展治疗的的信息不充分）。;3）最大剂量范围从130到150Gy;4）根据立体定向地图谱在丘脑腹中间核（VIM）形成毁损病变。 表4.震颤治疗建议
|
|
|
