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《Journal of cancer research and therapeutics 》2018 年9月刊载[14(Supplement):S789-S792.]中国人民解放军总医院的Zhao M，Wang X，Fu X，Zhang Z 撰写的病例报道《小儿复发髓母细胞瘤的贝伐单抗联合立体定向放射外科治疗达到完全效应。Bevacizumab and stereotactic radiosurgery achieved complete response for pediatric recurrent medulloblastoma.》(DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_990_15.) 儿童的复发髓母细胞瘤无论采用何种治疗方法预后都极差。作者报告一例3岁复发顽固性髓母细胞瘤患儿，使用贝伐单抗和立体定向放射外科治疗联合治疗。2010年11月，这名男孩被发现在脑后颅窝有一个肿瘤。采用开颅手术彻底切除肿瘤。术后病理显示促纤维增生型髓母细胞瘤（desmoplastic medulloblastoma）。患者接受全脑全脊髓脑放疗和化疗。三年后，这个男孩又出现持续头痛。磁共振成像显示后颅窝的髓母细胞瘤播播散种植为4个径在2cm到3cm之间肿块。为了避免过量辐射，作者使用放射外科SRS和抗血管新生治疗。贝伐单抗按10 mg/kg给药4次，每次间隔1个月。使用(瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产的)Leksell伽玛刀每次针对一个病灶和接着连续两次使用贝伐单抗治疗。通过联合治疗后，放射外科靶向治疗的病灶在治疗后1个月内完全起效，副反应毒性很小。联合应用贝伐单抗和放射外科可能是治疗非手术适应证的髓母细胞瘤患者的一种新方法，应该进一步加以研究。这是首例用贝伐单抗联合放射外科治疗髓母细胞瘤的病例。应考虑进一步的临床试验，以评估这种策略的有效性。 髓母细胞瘤是最常见的儿童原发性颅内恶性肿瘤。到目前为止，髓母细胞瘤的标准治疗包括最大限度的手术切除，接着进行全脑全脊髓放疗结合对病变起始区域强化照射治疗(boost)联合化疗。尽管采取了这些干预措施，超过20%的儿童会出现肿瘤进展或者复发，对此尚无现成的治愈性治疗方法。目前，对复发或难治性病例并无标准的治疗方法。 贝伐单抗（Bevacizumab）(Avastin阿瓦斯丁®,美国加州旧金山Genentech公司生产)，一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的人类单克隆抗体，在小儿癌症的临床前模型中显示活性度。贝伐单抗目前已经批准应用于治疗成人结直肠癌，肾癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，子宫颈癌和胶质母细胞瘤的治疗。应用于小儿髓母细胞瘤还有待研究。最近,神经-肿瘤学家尝试将贝伐单抗与立体定向放射外科(SRS)结合应用于治疗恶性胶质瘤和脑转移瘤，证明这样的结合治疗具有安全性和有效性。这可能是因为贝伐珠单抗被认为联合放射治疗在很多方面具有协同作用。到目前为止，还未见到过有关应用贝伐单抗联合放射外科治疗髓母细胞瘤的报道。作者通过报道一例复发髓母细胞瘤的患儿使用贝伐单抗联合放射外科治疗，探讨复发髓母细胞瘤的治疗疗效。 病例报告 一个3岁男孩在2010年12月主诉头痛和恶心。体检未发现任何阳性体征。磁共振成像(MRI)显示起源于小蚓部的4厘米肿瘤，病变明显压迫脑干，对比剂增强效应冥想，伴有阻塞性脑积水。患者接受开颅受术及肿瘤全切除。术后MRI显示肿瘤已被完全切除。病理活检显示肿瘤为促结缔组织增生型髓母细胞瘤（desmoplastic medulloblastoma）。患儿接受全脑全脊髓放射治疗(2700 cGy/15 次/21天，以及小脑部位5600 cGy增量放疗）以及接受使用顺铂cisplatin、依托泊苷etoposide和环磷酰胺cyclophosphamide 6个周期疗程进行序贯辅助化疗。放化疗后，男孩没有显示任何神经功能障碍。随访MRI的定期间隔为1年。2013年8月，该男孩再次主诉头痛，后续MRI显示肿瘤复发，在岩斜区、第四脑室，桥小脑角(CPA)，及右侧小脑的肿瘤复发出现多个颅内病灶，[图1 a1-a3]。他被转到作者的医院进一步治疗。 因为男孩接受了全脑全脊髓的放射治疗，且复发的肿瘤无法进行手术切除，从2013年9月开始，作者使用贝伐单抗联合放射外科治疗。贝伐单抗以10毫克/公斤的剂量给药，每月一次。第一个月之后，经过一轮治疗，随访MRI显示所有病变病情稳定[图1b1和b2]。继续贝伐单抗治疗。 立体定向放射外科SRS治疗使用(瑞典，斯德哥尔摩Elekta公司生产的）Leksell伽玛刀针对鞍后病变使用15.3 Gy剂量治疗[图1b3]。脑干受照剂量为1.51 Gy和脑表面（external brain）受照剂量 0.27 Gy[补充图1]。2013年12月，治疗后1个月随访，进行MRI检查，发现鞍后病变消失，以及周围病变缩小[图1c1和c2]。 图1: (a1-a3)2013年9月入院后磁共振影像表现脑干周围多灶性肿瘤复发。 (b1和b2)贝伐珠单抗治疗后1个月轴向和矢状位磁共振成像。(b3)伽玛刀 以12Gy剂量照射鞍后病变的靶区。 (c1和c2)立体定向放射外科治疗后1个月的磁共振成像显示鞍后病变消失。(c3)在一轮贝伐单抗治疗后，进行第二轮伽玛刀治疗，针对左侧桥小脑角(12Gy)和小脑(12 Gy)病变。 (d1和d2)第二轮放射外科治疗后1个月观察到其余病灶也起效。(d3)然而，出现弥漫性脑膜播散。 在上述随访之后，在伽玛刀针对左侧桥小脑角（CPA）病变(14.58 Gy)和小脑病变(14.98 Gy)治疗后 [图1c3]，再次使用贝伐单抗。脑干受照剂量1.81 Gy，脑表明受照剂量0.80 Gy(补充图2)。)(脑干和整个脑表面）的危及器官受照累积剂量(ORA分别为30.3Gy和28.07 Gy，对上述些器官是安全的。 补充图1:2013年11月立体定向放射外科治疗中危及器官和剂量-直方图 补充图2:2013年12月立体定向放射外科治疗中危及器官和剂量-直方图 2014年1月伽玛刀所针对治疗的病灶不再在MRI上显现。至此，MRI显示靶区治疗病灶有完全效应[图1d1及d2]。然而，观察到弥漫性脑膜播散[图1d3]。患者因经济原因停止治疗，第二轮放射外科治疗后3个月死亡。在治疗过程中，患者没有出现高血压，出血或血液系统毒副作用。常规血液测试未出现任何毒副作用变化。放射外科治疗和化疗能良好耐受。 作者报告一例儿童复发髓母细胞瘤对使用贝伐单抗结合放射外科联合治疗效应显著。治疗后1个月观察到所针对治疗的病变完全消失，可能提示存在一种新的和有效的治疗髓母细胞瘤的方法。 联合放射外科和抗血管新生治疗的基本原理，是基于最近的临床和临床前观察。已发现髓母细胞瘤表达VEGF配体（ligand）和同源受体（cognate receptors）。贝伐单抗，这种VEGF单克隆抗体，已被作为化疗药物用于髓母细胞瘤患者。该药的半衰期较长(20天)从而使抗肿瘤性质更具有广谱性，所以作者使用间隔30天的周期。与此同时，贝伐珠单抗和放射外科可能具有协同作用，并有很多不同的方式能起相互作用。 首先，贝伐单抗可能使肿瘤血管形成正常化，减少血管通透性及增加肿瘤氧合的同时加强辐射敏感度。其次，对辐射不敏感的乏氧肿瘤细胞，通过分子信号通路容易引起复发。VEGF是重要的分子信号通路之一，贝伐单抗可以将其阻断。最后，辐射增加肿瘤细胞中的细胞因子，如VEGF，的分泌，有助于促进肿瘤血管新生。贝伐单抗可以阻断血管新生，从而提高放疗疗效。 本例患者第一次手术后接受>27 Gy全脑放疗后，小脑又接受57Gy的增量照射。因此，再接受照射会有剂量过度的危险。放射外科SRS可以使局部受照剂量>10Gy，周围结构所受辐射量很小，作者选择使用贝伐单抗结合伽玛刀联合治疗。迄今为止，还没有文献报道过这一疗法的潜在疗效。在关于复发髓母细胞瘤的文献中，贝伐单抗和化疗治疗后很少见到完全效应。本病例，贝伐单抗结合伽玛刀联合治疗后实体瘤完全消失，显示有一种可能的新式方法治疗髓母细胞瘤，需要进一步调查研究。 尽管进行了强化放疗和化疗，肿瘤软脑膜转移，仍是髓母细胞瘤治疗中的难题。患者弥漫性脑膜播散一般预后较差。本例在治疗末期进展出现弥漫性软脑膜转移。因为使用抗血管新生的药物治后疗出现播散，作者研究了贝伐单抗和肿瘤播散两者之间的关系。在早期的报告中, 抗血管新生的药物似乎能促进癌细胞迁移，侵袭会导致转移加速。然而，最近的研究表明，抗血管新生药物可以起到使肿瘤血管正常化的作用，防止转移。2014年，Davare等发现VEGF不参与体外髓母细胞瘤迁移特性的调节。因此，作者认为贝伐单抗可以安全应用于髓母细胞瘤的治疗。然而，由于本例患儿停止治疗，作者无法推测贝伐单抗对播散转移的肿瘤细胞也具有有效疗效。 本病例证实贝伐单抗与放射外科联合治疗可能是一种有效治疗髓母细胞瘤的方法，可作为一种潜在的新式疗法用于不适宜外科手术的患者。此外，放射外科不受放射治疗剂量限量最大值的影响，因此可以在放射治疗之前或之后使用，对复发肿瘤特别有用。如果进一步的研究证实其有效性，会成为另一种髓母细胞瘤患者的微创治疗方法。可以考虑进行前瞻性临床试验以评估这种策略的有效性。 |
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