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脑动静脉畸形(AVMs)是少见的，不稳定的脑血管病变，如果搁置未经治疗，可因畸形血管巢破裂引起颅内出血、癫痫发作、或继发于慢性血管盗血出现局部神经功能障碍。立体定向放射外科治疗(SRS)作为一种被广泛采用有效的AVMs的治疗代表方法，尤其是对位于脑内深或重要功能区的畸形血管巢，是可替代切除手术的微创性治疗。脑动静脉畸形（AVM ）接受放射外科治疗（SRS）后会以一种延迟的方式显现治疗的获益和副作用，并且每个临床的和放射影像学的终点会以其自己的时间方式为特点。 脑动静脉畸形（AVM ）接受放射外科治疗（SRS）后囊肿形成并不常见，发生率不到5%。另外，囊肿发展的时间过程通常比更经常观察到的放射外科治后的副反应的要更长。由于这些因素，AVM患者放射外科后囊肿形成的特点尚未得到完全了解。 《Journal of Neurosurgery 》杂志 2018年10月刊载（129:937–946）美国,I. Jonathan Pomeraniec, Dale Ding, Robert M. Starke, 等撰写的《立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后迟发性囊肿形成。Delayed cyst formation after stereotactic radiosurgery forbrain arteriovenous malformations》。（DOI: 10.3171/2017.6.JNS17559.） 立体定向放射外科（SRS）是一种常用的脑动静脉畸形(AVM)治疗方法。然而，由于AVM 接受放射外科治疗后发生迟发性囊肿形成的发生率较低，且从治疗到出现囊肿的间隔时间相当长，放射外科治疗后囊肿形成的特点未明确。因此，本回顾性队列研究的目的是确定放射外科治疗AVN后囊肿形成的发生率，识别预测因素，评估放射外科后囊肿的临床后遗症。 作者分析了在弗吉尼亚大学接受放射外科治疗的AVM患者的SRS数据库，并找出发生放射外科治疗后形成囊肿的患者。采用统计分析的方法，确定放射外科治疗后囊肿形成的预测因素，以及囊肿形成对放射外科后新发或加重的癫痫发作的影响。 作者的研究队列包括1159例接受放射外科治疗的AVM患者，17例患者出现囊肿形成，(放射外科治疗后囊肿发生率1.5%)。与放射外科治疗后没有出现囊肿的患者相比，出现囊肿形成的患者，接受放射外科治疗时的等中心点数目较多(平均3.8 对比 2.8, p = 0.047)，随访期较长(平均132对比71个月，p < 0.001)，较有可能出现放射影像学上的放射性改变(RIC) (64.7%对比v36.1%， p = 0.021)，且放射性改变（RIC持续时间较长(57 对比 21个月，p < 0.001)。 多因素分析中，等中心点数目较多(p =0.014)、放射影像学上放射性改变的出现率较高(p = 0.002)和较长的随访期(p = 0.034)被发现是放射外科治疗后囊肿形成的独立预测因素。单变量分析中，囊肿形成与新发的或加重恶化的癫痫发作有明显的相关性(p = 0.054)。 作者认为，畸形血管巢更为复杂的患者更容易发生放射外科治疗后的囊肿形成。本研究结果强调，即便畸形血管巢闭塞后，进行长期随访对接受放射外科治疗的脑动静脉畸形患者的重要性。 放射外科治疗后囊肿形成可引起癫痫发作，尽管脑动静脉畸形接受放射外科治疗后的癫痫发作是多因素造成的疾病。 AVMs接受 SRS治疗后形成囊肿 1159例AVM患者接受SRS治疗符合资格纳入研究队列，17例(1.5%)接受SRS治疗后囊肿形成。SRS治疗后形成囊肿的患者以女性为主(70.6%)。随后形成囊肿的患者接受放射外科治疗时的平均年龄27岁。形成囊肿组对17例患者中7例(41.2%)之前有过AVMs破裂。先前接受过的AVM干预措施包括栓塞6例(35.3%)，切除手术2例(11.8%)。平均畸形血管巢直径和大小分别为2.6 厘米和3.9 立方厘米。Spetzler-Martin分级，I级3例患者(17.6%)，II级6例(35.3%)，III级5例(29.4%)，IV级3例(17.6%)。VRAS评分，1 分/ 5例(29.4%)， 2分 / 6例(35.3%)，3 分/ 6患者(35.3%)。放射外科平均边缘剂量为21.7Gy,等中心点的平均数量为3.8个。 平均随访131.9个月，10例(58.8%)AVM闭塞。放射性改变(RIC）中11例(64.7%)为放射影像上出现改变证像，3例(17.6%)为有症状的放射性改变，1例(5.9%)为永久性放射性改变。在SRS开始治疗和放射性改变RIC发病的平均间隔时间为11.9个月，放射性改变持续时间为56.5个放射外科治疗后出血发生于3例(17.6%)。SRS治疗开始和形成囊肿之间平均时间间隔为90.1±42.4个月，(范围21.1 - -154.5个月)。 AVM患者接受SRS治疗后形成囊肿与否的对比 表1比较了AVM患者接受SRS治疗后形成囊肿与否之间的患者、畸形血管巢和SRS的特征。SRS治疗后形成囊肿的患者放射外科治疗等中心点数目明显较多(平均3.8 对比2.8, p = 0.047)，随访时间显著较长(131.9 对比 71.3个月，p <0.001)。在SRS治疗后形成囊肿的亚组中，存在一个趋势，女性患者的发生比例高(70.6%对比47.5%，p = 0.085)和较年轻的患者出现比例高(平均27.0岁对比33.4岁，p = 0.102)，AVM受照的SRS最大剂量较低的易出现形成囊肿(37.4Gy对比 39.5 Gy, p = 0.235)。 表2比较AVM患者接受SRS治疗后有无囊肿形成的结果。SRS治疗后形成囊肿的患者更有明显可能出现放射影像上的放射性改变(64.7% 对比 36.1%， p =0.021)，虽然出现有症状的放射性改变的比率(p = 0.204)和出血永久性放射性改变的比率(p = 0.301) 在是否形成囊肿的患者之间没有显著差异。放射外科治疗后形成囊肿的患者，放射性改变的持续时间明显较长(56.5对比21.0个月，p < 0.001)。SRS和囊肿性之间的平均时间间隔为90.1±42.4个月。 SRS治疗后囊肿形成的预测因素及临床意义 表3详细列出了单变量和多变量逻辑回归分析放射外科治疗后囊肿形成的预测因素的结果。在多变量分析中，放射外科等中心点数目较多(p = 0.014)，出现放射影像上的放射性改变RIC (p = 0.002)和随访持续时间较长(p = 0.034)被发现是放射外科治疗后形成囊肿的独立预测因素。放射影像学上存在放射性改变RIC是囊肿形成的最强有力的独立预测因素(OR7.55)，其次是较多的等中心点数目(OR1.20)。 表4详细列出了单变量和多变量逻辑回归分析SRS后新的或加重的癫痫发作的预测因素的结果。在多变量分析中，既往AVM无出血(p < 0.001)， AVM最大直径较大(p < 0.001)，以及唯一表浅静脉引流(p = 0.001)被发现是独立的新的或加重的癫痫发作的预测因使用。单变量分析中，在放射外科治疗后形成囊肿和新的或加重的癫痫发作状态之间的倾向于存在显著相关关系(OR 3.0, 95% CI 0.98-8.86, p = 0.054)。然而，在多变量分析中未见上述之间存在显著相关关系(p = 0.495)。 SRS治疗后形成囊肿的处理及预后 形成囊肿的患者会出现一个或更多的下列症状中:头痛(n = 5例, 29.4%)，感觉运动障碍(n = 5例, 29.4%)，癫痫(n = 5例，29.4%)，视野缺损(n = 4例, 23.5%)，语言障碍(n = 4例,23.5%)，恶心/呕吐(n = 1例,5.9%)，认知/记忆障碍(n = 1例, 5.9%)。另2例(11.8%)的症状不详。 图1总结了患者SRS治疗后形成囊肿的处理的管理策略和结果。17例SRS治疗后形成囊肿的患者中，4例(23.5%)行手术干预治疗;其余13例(76.5%)采取保守处理囊肿。最初,3例(17.6%)因囊肿行开颅开窗术及/或切除手术。一例患者(5.9%)的囊肿最初是用Ommaya 贮液囊治疗，但患者随后进行囊肿-腹腔分流术，最终行囊肿开颅开窗术(图2)。最后随访时，9例患者(52.9%)神经功能状况得到改善， 5例(29.4%)保持不变，3例(17.6%)加重恶化，其中1例患者死于不相关的后遗症充血性心力衰竭。 图2。病例举例。39岁女性，有与左侧额后动静脉畸形有关的癫痫发作史，后来接受手术切除放射外科治疗后形成的左侧病灶周围囊肿。囊肿于放射外科治疗后61个月被发现，经定期MRI显示囊肿进行性增大。患者于放射外科治疗后106个月行立体定向手术放置Omaya贮液囊进行左额颞叶囊肿抽吸。10个月后去除贮液囊行囊肿腹腔分流术。两个月后，患者进去除分流管，在唤醒语言监测下（awake language monitoring）行左侧额颞部切开颅手术，和囊肿开窗手术。A-D:Omaya贮液囊置入前，行增强扫描前后获得的T1加权MR图像。E-H:手术前后即刻获得的增强前后的T1加权MR图像。I-L:在最后一次随访中(放射外科治疗后138个月)获得的增强前后的T1加权MR图像。 放射外科治疗（SRS）脑动静脉畸形（AVMs）后出现迟发性囊肿形成是一种罕见的并发症，发生率不到5%。SRS治疗后到进展出现囊肿之间的潜伏期通常要比其他的更经常观察到的副反应，如放射性改变（RIC）和放射外科治疗后出血出现的时间晚得多。尽管囊肿形成的病因和增大的时间过程仍然不清楚，囊肿可以产生占位效应从而继发出现症状，最终需要手术进行干预。由于囊肿形成的发生率低，需要与长期随访相结合以发现这种并发症，对放射外科治疗后AVM患者形成的囊肿所知甚少。 图3所示。病例举例。33岁的男性出现头痛加重，视力模糊。脑部MRI表现为(A - C)左侧枕叶AVM位于后方邻近硬脑膜处的天幕下方。进行脑血管造影时(D-F)显示2.7×1.7×2.6厘米病灶主要由左侧大脑后动脉的颞顶和枕叶分支供血，以及从左侧大脑中动脉分出的增粗的颞枕叶和角回分支，和一个微小的左侧动椎脉的脑膜后枝动脉。患者1个月后接受伽玛刀放射外科SRS治疗。治疗后约3.5年，患者症状恢复，并得到保守治疗。重复血管造影(G-I)显示未见AVM残留证据(例如，放射外科治疗成功的结果)。大约伽玛刀放射外科治疗5年后，MRI (J-L)显示新的出血进入囊性空腔,伴随相关脑水肿、脑疝、中线移位5mm，测量得到囊肿为7×4×4厘米。患者随后接受左侧枕叶开颅手术切除放射引起的血管畸形，并对囊肿进行引流。患者最终恢复得很好，手术后1个月，术后脑部CT (M-O)显示脑水肿和占位效应得到改善。A - C：(A)轴位T2加权，(B) T1加权增强前，(C) T1-加权后增强后对比磁共振成像显示。D -F：左侧颈内动脉(ICA)注射侧位图(D和E)和左侧椎动脉(VA)注射前后(AP)视图(F)显示起病时的脑血管造影。G-I：:大约治疗后3.5年后的左侧颈内动脉（ICA）注射脑血管造影侧位片(G和H)和左侧椎动脉(VA)注射前后位血管照影片 (I)。J - L：轴向位(J)、冠状位(K)、矢状位(L) 2加权MR图像。M - O：轴位(M)、冠状位(N)、矢状位(O) 术后1个月未使用造影剂的CT图像。 先前的研究表明囊肿形成的诊断，似乎会随着随访期的延长而增加。Pan等强调了长期影像监测的重要性，他们针对随访期至少5年的患者数据分析后报告，总体囊肿形成率从1.6%的上升到3.6%。囊肿的形成也与AVM血管结构和放射外科治疗特点有关。Pan等发现先前的AVM栓塞和放射性改变（RIC）与囊肿形成相关。作者的中心分析SRS治疗444例未破裂AVMs后发现类似的情况，放射性改变与囊肿的进展有显著关系。Izawa等研究发现较高的SRS最大剂量，较大的AVM体积，脑叶的畸形血管巢位置和AVM闭塞是囊肿形成的重要预测因素。 在本研究中，迟发形成的囊肿的发生率为1.5%。放射影像学的放射性改变是最强的囊肿形成的独立预测因素(OR 7.55, p =0.002)，且囊肿形成的患者比没有囊肿形成的患者放射性改变持续的时间显著较长(p < 0.001)。 一般自放射性改变起病以来，在囊肿形成之前数年，可能会存在放射性改变会增加畸形血管巢周围脑实质的易感性，进展形成放射外科治疗后的囊肿。然而,放射性改变和囊肿形成之间的病理生物学和机制关系尚未彻底得到研究。较大数目的等中心点(可以作为许多治疗变量，例如病灶体积，靶区体积的三维复杂度，适形性，和梯度指数的代表)也是囊肿形成的独立预测因素(p = 0.014)，提示AVMs存在较大的形态复杂性可能更倾向形成囊肿进展。 囊肿形成的最终独立预测因素是随访期较长(p = 0.034)，这同以前的报告中发现囊肿发现率与随访呈正相关相一致的。此外,59%发生放射外科治疗后囊肿形成的患者AVM已经闭塞。综上所述，这些发现支持即使在畸形血管巢完全闭塞后(图3)，AVMs接受 SRS治疗后也需长期随访的必要性。 此外，SRS治疗后囊肿形成的发生率可能在文献中被低估。本研究的队列中，只有35%的未进展形成囊肿的患者的随访时间超过囊肿形成的平均间隔期90个月。对放射外科治疗后形成囊肿的患者出现癫痫发作进行更密切的监测，可能是谨慎的做法，因为放射外科治疗后囊肿形成和新发的或加重恶化的癫痫发作趋势呈显著性相关关系(p = 0.054)。然而，考虑到SRS治疗AVM 后，加重恶化或重新发作的癫痫发作的发生率较低，对放射外科治疗后形成囊肿的患者，预防性应用抗癫痫药物，似乎没有必要。 放射外科治疗后囊肿形成的机制 放射外科治疗后囊肿形成病理生理学及远期机制仍然不清楚。几个理论上的想法认为，畸形血管巢血管损伤会导致血管瘤样改变（angiomatous changes），血管通透性增加，血脑屏障破坏(图4)。Shuto等假设对畸形血管巢的辐射会引起炎症和随后的液体渗出（fluid extravasation,），炎性浸润（nflammatory infiltrate），肉芽肿变性（granulomatous metamorphose）， 最后，从新生毛细血管开始慢性出血。这些变化可能最终使囊肿内脆弱的血管扩张和反复出血。蛋白质增加和渗透压（osmotic pressure）上升会引起囊肿扩大，出血，及持续循环往复（continue in cyclical fashion）.。出血进入脑实质也会造成囊肿扩大，而出血进入血管瘤样病变会引起慢性包裹性扩张性血肿（chronic encapsulated expanding hematomas）。
图4所示。38岁，男性患者，与临床上放射外科治疗后囊肿相关的放射引起的左枕叶血管畸形(如图3所示病例属同一个病例，，大约在囊肿出现后5年)。A:部分切除的畸形显示不同直径和壁厚的血管扭曲和紊乱，包括动脉化扩张的静脉结构，有一些血管包含纤维蛋白血栓。中间夹杂着脑实质胶质细胞含有反应性的星形胶质细胞、含铁血黄素沉积和含铁血黄素-巨噬细胞（hemosiderin-laden macrophages）。B:部分切除的畸形显示血管结构有增厚的血管壁和透明样变的血管壁伴有退化特征。H&E染色，原始放大倍数（A）x4和（B）×100 。 Pan等认为与放射外科治疗后出血相比，迟发性囊肿形成是一个完全不同的病理生理过程。可观察到的迟发的放射反应包括慢性包裹性扩张性血肿及结节性病变（nodular lesion）。镜下可见病灶中扩张的毛细血管壁受损（nodular lesion），伴有蛋白渗出（protein exudate），透明样和纤维素样坏死（hyalinization and fibrinoid necrosis），以及微灶性出血（microhemorrhage）。就这样，既往的AVM出血和栓塞可能事实上会增加组织的脆弱性并促进囊肿形成。 SRS治疗后囊肿的处理 对迟发性囊肿发生的时间和频率的了解仍然不确切，因此，最佳处理的策略仍然各自为政。在大多数治疗中心,包括作者自己的单位，患者可以从一开始就进行影像随访跟踪。干预措施通常是针对有症状的和/或囊肿扩大的患者，尤其是囊肿已渐渐侵犯脑部功能区域。尽管如此，先前的一系列研究表明，一些患者正在形成的囊肿可以保持相对无症状。有些囊肿甚至会自行缩小。对囊肿的治疗处理，有几种治疗方案是有效的。在囊肿中放置一个Ommaya储液囊，进行抽吸，能立即缓解症状；重复抽吸有助于控制囊肿增大。 对于有严重手术合并症的患者，囊肿腹腔分流术（Cystoperitoneal shunting） 操作很简单，可以治疗解决囊肿。开颅手术进行囊肿开窗（cyst fenestration）和/或囊肿切除，会造成较大创害，可提供给尽管已行分流术但仍然存在局部占位效应的，以及囊肿内存在分隔的囊肿患者治愈的前景。 在SRS治疗后，出现囊肿和持续充盈的AVMs可以同时进行囊肿治疗和残留畸形血管巢的清楚nidi。放射引起的血管畸形的切除，有助于囊肿的解决，尽管这种方法的益处还没有得到证实。 结论 接受SRS治疗的AVM患者，使用较多数目的等中心点治疗后会带来更大的出现囊肿的风险，这表明畸形血管巢复杂性增加和放射外科治疗后形成囊肿之间的存在相关性。甚至在病灶闭塞后，需要进行长期随访以筛查AVM患者在SRS治疗后的囊肿形成。SRS治疗AVM后进展出现囊肿的患者，可能更容易出现新发的或加重恶化的癫痫发作，尽管除了囊肿形成以外的其他因素也会对癫痫发作有较大影响。因此，预防性使用抗癫痫药物治疗出现囊肿的AVM患者并无保证作用。对于进行性增大的或有症状的囊肿应该考虑手术干预。然而，SRS治疗后出现的囊肿的最佳处理方法法尚未得到确定。需要进一步的研究，以确切阐明放射性改变与AVM患者SRS治疗后囊肿形成发病机制的潜在关系。 |
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