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采用放射治疗分泌型和无功能型垂体腺瘤、残留或复发的垂体腺瘤，可以达到长期疾病控制的目的。放射治疗是治疗鞍区其他肿瘤(颅咽管瘤)和某些癌症和淋巴瘤的一个重要组成部分。垂体激素缺乏是放射治疗最常见的晚期并发症，通常会发生在治疗数年后。在已发表的文献中，激素缺乏的进展随时间而变化。垂体功能减退的预测因素是辐射剂量和治疗时患者的年龄。不同的垂体轴似乎有不同的辐射敏感性，其中促生长激素轴（somatotrophic axis）是最敏感的。建议对颅脑放射治疗后的患者进行长期内分泌评估，以发现新的垂体激素不足，并引入适当的激素替代治疗。应在颅脑放疗一年后开始进行临床评估、垂体激素基线评估、生长激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏的动态检测。与常规放疗相比，先进的放射治疗技术(立体定向放射外科、射波刀、分割立体定向放射治疗、质子束治疗)被认为具有能超越精准地针对肿瘤进行放射治疗的能力，并将放射治疗对健康组织的影响控制在最低限度。需要更大规模的研究和更长的随访时间的结果来帮助临床医生确定谁将从先进的放射技术中获益最大。 Endotext (Endotext.org)2018年10月在线发表塞尔维亚贝尔格莱德大学的Sandra Pekic, Dragana Miljic, 和 Vera Popovic, 撰写的《颅脑放射治疗后的垂体功能减退。Hypopituitarism Following Cranial Radiotherapy》。（In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.）（PMID:30321012） 在过去的几十年中，包括恶性肿瘤在内的脑肿瘤患者的生存率有了很大的提高。然而，这些患者往往会因接受包括颅脑放疗在内的肿瘤治疗而出现急性和晚期并发症。 放射治疗的基本原理是试图在手术切除部分肿瘤后能获得良好的长期肿瘤控制，已发表的10年肿瘤控制率据报道相当高。下列疾病均可接受放射治疗:垂体腺瘤（肢端肥大症，库欣病，泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤）或其他鞍区肿瘤(颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤)、非来源于垂体组织的脑肿瘤（脑膜瘤、脑转移瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤）、头颈部肿瘤（鼻咽癌、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、颅底肿瘤）、恶性血液系统肿瘤[急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤]、以及(全身性放射治疗后)其他需要造血干细胞移植的疾病（表1）。 放射治疗后，放射治疗的副作用可能是(治疗结束后几周内)出现急性毒副作用和治疗数年后出现的迟发毒副作用。毒副作用的风险取决于总的辐射剂量。剂量分割为若干次，颅脑放射治疗持续的时间长短不一，短的疗程为1天或几天，长的疗程为数周的每日放射治疗。垂体肿瘤、非垂体来源的脑肿瘤、头颈部肿瘤(鼻咽癌、横纹肌肉瘤)和颅底肿瘤使用高剂量(高达60Gy)照射，而在骨髓移植前全身和全身照射患者使用低剂量照射。 长期以来使用常规放疗治疗。常规放疗采用直线加速器，总剂量为40-45Gy，至少照射20次。单一的高能射束辐射集中在一个小的治疗区域，但是辐射也包括周围健康的组织。放射治疗的技术进步指的是高精度治疗(立体定向)，包括放射外科(伽玛刀)、安装有机器人臂的直线加速器(射波刀)和质子束治疗(表2)。初步数据表明，这些新的辐射技术可能会减少与辐射相关的内分泌功能障碍的发生。然而，需要进一步的临床研究以更好地确定这些新辐射方法的结果。 颅脑放射治疗的急性和慢性并发症 放射的急性毒副作用包括皮肤红斑、脱发、疲劳、恶心、头痛和听力障碍。这些短期并发症在放射线治疗后数天到数周内会自行消失。垂体辐射的长期并发症包括垂体功能障碍(垂体机能减退、高泌乳素血症、中枢性早熟、视神经病变、颅神经病变(视神经,动眼神经,滑车神经,三叉神经和外展神经等颅神经损伤),放射性脑坏死(神经认知功能障碍,局灶神经症状,癫痫发作),颈动脉狭窄,脑血管意外,和第二脑瘤(最常见的脑膜瘤和胶质瘤)(表3)。垂体机能减退的风险因辐射技术、辐射剂量而异，且随着随访时间的延长而增加。垂体腺瘤患者接受常规放射治疗后，治疗后5-10年出现垂体功能减退的发生率在30-60%。其他由辐射引起的慢性并发症的风险通常很低(新发生的视力障碍、颅神经损伤病变或放射性脑坏死的风险< 5%，继发脑肿瘤的风险< 1%)。 放射造成的神经内分泌功能障碍的发生率 许多研究报道不同的放射造成的垂体功能减退、中枢性性早熟或高泌乳素血症的发生率，这取决于放射治疗的适应证、放射技术、放射剂量和随访期。 垂体腺瘤 复发性或残留的垂体腺瘤或无功能垂体腺瘤经10年随访，新发起病的垂体功能减退的发生率达30-100%。根据4110例成人起病的生长激素(GH)缺乏症患者(辉瑞国际代谢数据库，KIMS)的最大队列患者人群之一的数据资料，36%的单独生长激素缺乏症患者和37%的多项垂体激素缺乏症患者有既往颅脑放疗史。 远离下丘脑和垂体的脑肿瘤 较短随访时间的研究表明，41%的远离下丘脑和垂体区域的脑肿瘤患者在接受照射后会出现垂体功能减退，16%的患者存在孤立的垂体激素缺乏，25%的患者存在多种垂体激素缺乏(31)。最大的长期随访研究(中位数8年)显示成人垂体功能障碍的发生率更高(88.8%)。GH缺乏症是最常见的神经内分泌异常(86.9%患者)，其次是促性腺激素缺乏症(34.6%)，ACTH缺乏症(23.4%)和TSH缺乏症(11.2%)。15%的患者报告有高泌乳素血症。41.1%患者出现单个垂体轴功能障碍，47.7%患者出现多项垂体激素缺乏。 一项对共813名患者的18项研究的荟萃分析显示，大约三分之二的成人曾因颅内肿瘤或鼻咽癌接受过颅脑放射治疗，而出现某种程度的垂体功能减退。生长激素缺乏症最为普遍(45%)，其次是促性腺激素缺乏症(30%)，TSH缺乏症(25%)和ACTH缺乏症(22%)。 儿童期起病的脑肿瘤 在最大的儿童期起病的脑肿瘤队列(儿童期癌症生存者研究，CCSS)中，1607名生存5年或5年以上的儿童中有43%会进展出现一项或多项垂体前叶激素缺乏(34)。儿童时期的颅脑放射治疗常常会影响生长发育，造成生长迟缓，影响性发育，导致青春期提前或延迟。一项回顾性临床研究报道垂体功能减退的患病率在一个大型队列(CCSS)中有748例于儿童时期在美国接受颅脑放射治疗的成年生存患者,其中72%患者被诊断为白血病。经过长期随访(平均27.3年,范围10-47年),生长激素GH缺乏症的患病率为46.5%,促性腺激素缺乏症的患病率为10.8%，促甲状腺激素TSH缺乏症的患病率为7.5%，促肾上腺皮质激素ACTH缺乏症的患病率为4%。最近发表的内分泌学会指南中探讨了在儿童癌症生存者中遇到的下丘脑-垂体功能障碍和生长障碍的诊断和治疗(guidelines of the Endocrine Society addresses the diagnosis and treatment of hypothalamic-pituitary and growth disorders )。 放射引起的神经内分泌功能障碍的病理生理机制 颅脑放射治疗对下丘脑-垂体区域造成不可逆转的进行性损伤。放射引起的垂体功能减退的病理生理机制有直接下丘脑神经元损伤和血管性损伤等，其中继发性垂体萎缩是最常见的机制。女性急性淋巴细胞白血病(ALL)生存患者接受颅脑放射治疗后，(通过T1加权MRI图像测量)下丘脑体积较性别匹配的对照组较小。 根据水分子弥散的方向和程度，利用磁共振弥散张量成像技术(DTI)可以检测下丘脑微结构的完整性。这项MRI技术显示脑组织的微观结构改变，并通过评估随机移动水分子的限制提供关于脑白质组织的信息。最近，这项新的体内脑损伤研究技术被应用于接受颅脑放射治疗患者(急性淋巴细胞白血病和儿童颅咽管瘤生存者）。急性淋巴细胞白血病(ALL)生存患者的下丘脑发生了重要的微结构改变，与正常体重的生存患者相比，超重的生存患者的下丘脑发生了更坏的改变。这些显微结构的改变提示下丘脑脱髓鞘和轴突缺失，而在没有下丘脑受累的儿童期起病的颅咽管瘤生存患者中未有上述发现。 立体定向放射治疗垂体腺瘤后的患会发生对垂体的直接损伤。辐射引起下丘脑功能障碍的第三个机制是来自其他调节下丘脑功能的脑部区域的神经递质的改变。垂体后叶对辐射损伤的敏感性较低。 颅脑放射治疗后的神经内分泌功能障碍 放射引起的神经内分泌功能障碍的发生率和严重程度取决于辐射剂量、辐射时间表和随访时间。 辐射剂量 如垂体激素缺乏、泌乳素增高或中枢性性早熟等作为颅脑放射治疗疗并发症的严重程度和发生率与总的受照辐射剂量相关(表4)。 表4颅脑放射治疗后的下丘脑-垂体功能障碍
低辐射剂量18Gy会造成促生长激素轴的最易受损和孤立的生长激素缺乏症(GHD)。如果受照辐射剂量小于30Gy, 30%的患者会出现孤立的生长激素缺乏症(GHD )。如果受照辐射剂量为30-50Gy ， GHD的发生率会增加到45-100%。 如果辐射剂量低于18Gy，中枢性性早熟是一个潜在的并发症(女孩患者受作用的剂量低于男孩患者)，而TSH和ACTH缺乏症是不常见的。一项大型回顾性研究报道，在80例儿童癌症患者和中枢神经系统肿瘤患者接受治疗后，中枢性性早熟的患病率为15.2%(下丘脑-垂体区域肿瘤患病率为29.2%，其他中枢神经系统肿瘤患病率为6.6%)。 随着辐射剂量的增加，其他垂体激素缺乏症会随着GHD而出现:(30%患者出现)促性腺激素缺乏症，(6-25%患者会出现)TSH缺乏症和(22%患者会出现)ACTH缺乏症。 放射治疗日程安排 颅脑放射治疗后的神经内分泌功能障碍的严重程度也取决于放疗计划日程安排。如果总辐射剂量在短程时间段内实施，会比长程时间段内实施相同剂量，会更可能导致下丘脑-垂体损伤。 随访期间 放射性引起的垂体机能减退的发生率也与治疗后经过的时间相关。在整个随访期间，激素缺乏不断累积，大部分激素缺乏在放射治疗后的头5年内进展出现。在一项关于非垂体来源脑部肿瘤患者颅脑放疗效果的大型研究中，垂体功能减退的发生率在随访的2 - 7年间几乎增加了一倍。 生长激素GH缺乏症(平均治疗后2.6年)发生最早，其次是(治疗后 3.8年)出现促性腺激素缺乏症和高泌乳素血症，(治疗6年后)出现促肾上腺皮质激素ACTH缺乏症和(治疗11年后)出现促甲状腺素TSH缺乏症。随访10年后，30-60%的患者发生多项垂体激素缺乏症。 新放射治疗技术和下丘脑-垂体功能障碍 (使用Leksell伽玛刀、立体定向直线加速器、射波刀或质子束治疗的立体定向放射外科治疗的)新的立体定向放射技术已经被开发出来，目的是为了提高疗效，减少对正常组织的辐射，并减少毒副作用的效应。立体定向放射技术涉及来自多个钴60辐射源的(伽玛刀)或改良直线加速器(LINAC)的光子能量。可以进行单次分割的立体定向放射外科治疗或进行分割立体定向放射治疗。立体定向放射外科治疗是一种单次剂量的放射技术，剂量在16-25Gy，适用于至少距离视交叉2-4mm的中小型垂体腺瘤患者，而分割立体定向放射治疗适用于大的(>2.5-3cm)常累及视交叉的垂体腺瘤患者。 伽玛刀立体定向放射外科 与常规放疗相比,伽玛刀立体定向放射外科治疗在单个疗程中传送高度准直后的剂量所形成的电离辐射(钴60)覆盖肿瘤与周围结构，且与靶区适形；并通过在靶区细胞和正常组织之间产生放射作用的分级的剂量梯度关系，可保护正常的组织。如前所述，伽玛刀立体定向放射外科通常适用于肿瘤相对较小，且与视觉通路不太接近的(距离视交叉至少2-4mm)的患者。病人需头戴一个固定在颅骨上的精准的金属头架。与无功能垂体腺瘤(10-20Gy)相比，功能性垂体腺瘤的边缘在一次放射外科治疗过程中受照的剂量更高(18-35 Gy)。伽玛刀立体定向放射外科治疗垂体瘤的长期随访研究显示，放射性导致的垂体功能减退的发生率高达50%。一项针对肢端肥大症或库欣病患者进行伽玛刀放射治疗的长期内分泌及影像学随访的研究报道，超过一半的患者(58.3%)在中位数随访期61个月(范围12-160个月)出现新发病的垂体功能减退。生长激素缺乏症是最常见的激素缺乏症(28.3%)，垂体功能减退发生率随着随访时间延长而逐渐增加(随访3年10%，随访5年21.7%，随访10年53.3%)。在药物和外科手术难治性泌乳素腺瘤患者中，伽玛刀放射外科治疗也是一种治疗选择，其中30.3%的患者在中位数随访期42个月(范围6-207.9个月)会出现垂体功能减退。 一些伽玛刀立体定向放射外科治疗后预测垂体功能减退的因素已被确定,包括：肿瘤边缘剂量,肿瘤向鞍上扩展,远端漏斗部的受照辐射剂量(最大安全剂量17 Gy)，肿瘤侵袭海绵窦,和高剂量区内的健康正常组织。与伽玛刀放射外科相关的进展出现垂体功能减退的有关数据显示，保持垂体平均的受照辐射剂量在15 Gy以下，保持远端漏斗部的受照辐射剂量在17 Gy以下，可以避免出现辐射造成的垂体功能减退。 分割立体定向放射治疗 立体定向放射外科是一种实用的放射治疗方法，适用于较小的分泌性或无功能垂体肿瘤的患者，而对于接近重要结构(视交叉和脑干)的中大型(>3cm)肿瘤的患者应谨慎应用。对这些患者来说，分割立体定向放射治疗(FSRT)因为其所具有的剂量分割的优势，可能是一种更安全的治疗选择。该治疗方法适用于垂体腺瘤患者，以25-30日的分割，实施照射剂量为45-54Gy。在一项对大的侵袭性无功能垂体肿瘤患者使用分割立体定向放射治疗(FSRT)的有效性和安全性的研究中，治疗后5年时新出现的垂体功能减退的发生率为40%，10年时为72%，而无其他辐射造成的并发症发生。对于肿瘤位于视神经结构附近的患者，可采用大分割放射治疗，其对视神经的毒副作用较单次剂量的放射外科治疗要低。最近发表的对600多例垂体腺瘤患者的荟萃分析显示，立体定向放射外科治疗和分割立体定向放射治疗具有相似的有效性和安全性。 质子放射治疗 与光子束相比，质子束放射治疗是用于某些类型的癌症和淋巴瘤的适形技术，质子束射线能以较低的射入剂量和消除离体剂量，精确地照射肿瘤，并减少对正常脑组织的辐射剂量。极少的正常的脑组织会受到低剂量或中等剂量的辐射照射，这可能会降低辐射后迟发作用的风险，如内分泌病、继发恶性肿瘤或神经认知障碍。初步研究表明，质子放射治疗使正常组织受保护增加，儿童髓母细胞瘤和低级别胶质瘤的内分泌并发症发生率较低。对髓母细胞瘤的光子放射治疗与质子放射治疗的比较表明，新型的质子放射治疗可以降低某些与放射治疗相关的内分泌并发症(甲状腺功能减退和促性腺激素缺乏)的风险，但并非会减低所有并发症(生长激素缺乏症和促性腺激素缺乏症的发生率，或性早熟的发生率均未被改变)的风险。质子适形放射治疗似乎比常规的光子治疗对儿童胶质瘤有优势。根据肿瘤位置的不同，可以起到保护下丘脑-垂体轴的作用。接受低剂量(受照辐射剂量低于12Gy)或中等内分泌风险组(受照辐射剂量为12-40Gy)的14例儿童患者中，仅有1例出现内分泌改变。 最近发表的一项对较大型队列的189例小儿和青少年脑脑肿瘤患者接受质子放射治疗后的影响的研究表明，垂体激素缺乏症的发生率在治疗后4年为48.8%。激素缺乏症的发生率与辐射剂量和治疗时的年龄密切相关，儿童尤其敏感。 在未来，新的放射治疗技术的迟发影响应该会得到更全面的定义。 颅内放射治疗后的神经内分泌功能障碍的筛查 最近，有建议对颅脑放射治疗后的垂体功能减退进行筛查。根据这一方法进行临床评估,对GH和ACTH缺乏症的基线垂体激素评估和动态测试应该在颅脑放射治疗一年后开始(表5)。儿童接受(包括线性增长和青春发育期的分阶段的)临床检查时应该每隔6到12个月进行,直到最高值（final height is attained）,然后每年进行。对于有中枢性性早熟风险的患者，青春发育期应每6个月监测一次，直到女孩9岁和男孩10岁时。 如果评估结果正常，应每隔2-4年重新评估一次，直到接受辐射后至少10年。GH检测应该只在适合GH替代治疗的患者中进行(要记住潜在恶性肿瘤的安全性)。对于非垂体来源的颅内肿瘤患者，建议在接受放射治疗1年后内进行内分泌评估，因为这些患者也可能进展出现下丘脑-垂体功能障碍。 表5.下丘脑-垂体功能障碍的筛查
促生长激素轴 对于孤立的生长激素缺乏症（GHD）患者，需要进行两项评估GH分泌的刺激试验，而对于多项垂体激素缺乏的患者，则不需要进行正式测试来确定GH缺乏的诊断。由于作为金标准，胰岛素耐量试验(ITT)和其他试验(精氨酸+生长激素释放激素GHRH和GHRH+生长激素释放肽GHRP-6试验)中控制GH释放的机制不同，解释颅脑放射治疗后GH刺激试验的结果可能比较复杂。在某些情况下，不同GH刺激试验的结果可能不一致。下丘脑相比垂体对辐射损伤更为敏感。直接刺激促生长激素释放激素(GHRH)的刺激性试验可能在放射治疗后的早期出现假阴性结果。在接受辐射照射后，胰岛素耐量试验(ITT)阴性比其他刺激试验更为常见，但未必反映GH缺乏。有人认为，(<40 Gy)低剂量的辐射照射主要会造成下丘脑损伤，导致GHRH缺乏和随后的促生长激素细胞萎缩。在对胰岛素耐量试验有强烈反应的情况下，建议在4年内重复筛查，而对测试有边际反应的患者，建议在2年内重复筛查。 IGF-1水平在筛查儿童和成人严重生长激素（GH）缺乏症方面可能有帮助。然而，在接受过颅脑放射治疗的儿童癌症生存者中，建议不要单纯依赖血清IGF-1水平来诊断GH缺乏症。 下丘脑-垂体-性腺轴 青春发育期前的儿童接受低辐射剂量(˂18 Gy)照射，由于抑制γ-氨基丁酸的神经元缺失，，主要在女孩患者中,可能会造成过早激活下丘脑-垂体-性腺轴导致中枢性性早熟。在长期随访中，较高的辐射剂量可能导致中枢性性腺功能减退，累积发病率为20-50%。促性腺激素缺乏症是指男性促性腺激素水平低或正常，而血浆睾酮水平低；和绝经期前(˂50岁)女性的血浆雌二醇水平低造成闭经。 高泌乳素血症 在接受颅脑放射治疗后，20-50%的患者可能出现高泌乳素血症，表明下丘脑受损，抑制多巴胺活性的能力降低。年轻女性接受高剂量颅脑照射(> 50Gy)后，泌乳素水平升高。泌乳素水平升高可能是无症状的，没有临床意义或可能引起中枢性性腺功能减退。在随访期间，由于辐射造成垂体催乳激素细胞减少，升高的泌乳素水平可能会下降并恢复正常。 下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴比GH轴和促性腺激素轴更耐受辐射。肾上腺皮质激素缺乏症是指清晨血清皮质醇(清晨血清皮质醇的正常范围，7 - 25mg /dl;夜间血清皮质醇的正常范围，2 - 14mg /dl）降低，而血清ACTH水平正常或降低。甲状腺素缺乏症是指以游离T4降低为基础，TSH正常或降低。30-60%因鼻咽癌和颅底肿瘤接受大剂量颅脑照射(>50 Gy)后的患者在长期随访后，会发生促肾上腺皮质激素ACTH和促甲状腺激素TSH缺乏症。中枢性肾上腺皮质激素功能减退和甲状腺功能减退可通过刺激兴奋试验(胰岛素耐受试验ITT、胰升糖素glucagon试验、二十四肽促皮质素肾上腺功能兴奋试验Synacthen和促甲状腺激素释放激素TRH试验)进行亚临床诊断。 颅脑放疗的其他慢性并发症 脑血管损伤(卒中) 荷兰的一项大型研究中纳入了806例无功能垂体腺瘤患者(456例患者接受颅脑放射治疗)，该研究报道接受颅脑放射治疗后的男性患者的脑血管性卒中的发生率增加(危险比2.99，95%置信区间CI ：1.31-6.79)。 继发中枢神经系统肿瘤 21项系统回顾性研究针对儿童和成人患者接受预防性或治疗性颅脑放射后，会7-10倍地增加继发儿童中枢神经系统肿瘤，潜伏期从5.5到30年(辐射受照5 - 10年后进展出现神经胶质瘤,约15年之后出现脑膜瘤)。需要对成人的放射引起的继发性肿瘤的风险进行更多的研究，因为一些研究显示风险并没有增加，而其他研究报告显示继发中枢神经系统肿瘤的的高风险，潜伏期在5到34年之间。一项包含了来自辉瑞国际代谢数据库(Pfizer International Metabolic Database ，KIMS) 的8917例患者的大型研究报告称，在接受治疗的垂体/鞍区病变的患者中，新生脑肿瘤的发生率增加。与放疗类型(常规放疗相比立体定向放疗)无关，较年轻患者接受放射治疗后每10年发生恶性脑瘤的风险增加2-4倍，而发生脑膜瘤的风险增加1.6倍。 结论 下丘脑-垂体功能障碍是颅脑放射治疗中最常见的迟发副作用之一。辐射会对下丘脑-垂体区域造成不可逆的进行性损害。放射性损伤的病理生理学机制包括直接的神经元损伤和血管性损伤以及发生纤维化。垂体功能减退的发生率和严重程度与下丘脑-垂体的总的受照辐射剂量、分割治疗次数、分割治疗的间隔时间和随访期长短有关。建议对接受颅脑放射治疗或全身放射治疗的所有儿童或成年肿瘤患者中的长期生存者进行定期的终生的内分泌评估。需要对新的放射治疗技术和长期的下丘脑-垂体功能障碍作进一步的分析。 |
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