《Endotext》杂志2018年10月22日在线发表巴西的 University of Sao Paulo Medical School的Hospital das Clinicas 的Andrea Glezer,和Marcello D Bronstein, 撰写的综述《高泌乳素血症。Hyperprolactinemia》。高泌乳素血症是最常见的下丘脑-垂体功能障碍，是年轻女性月经紊乱和不孕不育的重要原因。临床和实验室的检查对于确定高泌乳素血症的病因和正确的治疗是至关重要的。泌乳素瘤是病理性高泌乳素血症最常见的病因。巨泌乳素血症是一种实验室缺陷，无症状的高泌乳素血症的个体必须排除巨泌乳素血症。通常，治疗是不必要的。“钩状效应（Hook effect）”是另一个低估泌乳素水平的实验缺陷，可能混淆了泌乳素大腺瘤和假泌乳素瘤的诊断。临床治疗多巴胺能激动剂是有效的对80%至90%的高泌乳素患者，能导致正常的血清泌乳素水平和肿瘤体积的缩小。多巴胺能激动剂停药后在约20%的病例中是可能达到正常泌乳素血症的。对于抵抗性耐药/不耐受药物的患者和有症状的卒中的肿瘤有指证需要手术治疗。放射线治疗很少有指证，必须保留，以控制难治性患者的肿瘤生长。替莫唑胺是对大剂量多巴胺能激动剂、多次手术和放疗无效应的抵抗性耐药/难治性泌乳素瘤的一种替代治疗疗法。溴隐亭仍然是诱导妊娠的多巴胺能激动的首选药物。 高泌乳血症中的性腺功能低下高泌乳素血症中的性腺功能低下的发病机制尚不清楚。动物模型研究结果表明，高泌乳素血症通过减少kisspeptin的输入来抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的脉动性，kisspeptin被认为是生殖的主要控制点。在男性患者中，睾丸激素水平通常较低，但有时也会正常;而在女性患者中，可能会出现雌激素水平降低、排卵减少的情况。然而，由于没有乳房萎缩和促性腺激素水平没有升高，高泌乳素血症患者的临床特征与绝经后患者不同。高泌乳素血症中性腺功能的抑制除了促性腺激素释放激素(GnRH)的抑制,通过kisspeptin、抑制促性腺激素分泌的抑制雌激素对女性黄体生成素(LH)分泌的的正反馈促进左岩,肾上腺雄激素（adrenal androgen）分泌增加和在性腺水平对促性腺激素的阻断有助于抑制高泌乳素血症的性腺功能。正常的黄体生成素(LH)脉动也会减少，而这是性腺功能正常所必需的。泌乳素可能会干扰性腺中的黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（）FSH）的作用，阻断孕酮（progesterone）的合成，刺激肾上腺雄激素分泌。垂体影像成像对比增强MRI对垂体解剖进行了最优的评估。MRI可以对视交叉，海绵窦，垂体(正常的腺体和肿瘤)以及垂体柄成像。此外，颈动脉动脉瘤立即显现。因此，磁共振成像可以准确测量垂体和任何肿瘤的大小，以及病变与视交叉和海绵窦的关系。脑池疝（空蝶鞍）也很容易看到。如果不做MRI扫描, CT扫描也会有帮助，但分辨率不高，不能很好地描述鞍膈与视交叉的关系。除了描绘骨结构外，颅骨常规X线检查的地方很少。图1.一位34岁出现闭经和高泌乳素血症得出患者(PRL 1630 ng/ml)进行鞍区CT成像，显示左侧垂体肿块(A)。溴隐亭被引入治疗，每天7.5 mg，30天后，PRL下降到32 ng/ml，月经恢复。重复CT显示肿瘤体积减小(B)。高泌乳素血症的药物治疗治疗策略必须考虑几个方面，如病人的临床表现，微腺瘤和大腺瘤之间的自然病程的差异，怀孕的愿望，以及病人的治疗偏好(如果适用的话)。多巴胺能激动剂(DA)药物治疗是目前治疗泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤的金标准方法。垂体手术，通常是经蝶窦入路，一般保留针对对多巴胺能药物耐药的泌乳素瘤。对于微腺瘤，大多数经验丰富的外科医生的治疗结果是相似的，大约80%的患者血清泌乳素正常。然而，即使是最有经验的经蝶窦手术的外科医生，术后5年仍有25%的患者出现高泌乳素血症复发。大的分泌泌乳素的垂体肿瘤的手术治疗效果不理想，不足20%的患者，特别是泌乳素水平高的患者，的血清泌乳素水平或性腺功能能够正常，因此泌乳素大腺瘤的手术效果较差。对于泌乳素瘤的放疗效果一般较差，尤其是对于正常泌乳素血症的恢复效果较差，目前仅保留针对药物和外科治疗均有困难的大腺瘤。多巴胺能激动剂药物治疗第一个用于临床实践的多巴胺能麦角碱（ergot）化合物是溴隐亭，一种肽类麦角碱。它于20世纪70年代初在欧洲被引入，因此在治疗高泌乳素血症中使用这种化合物已有40多年的经验。与多巴胺本身或类似左旋多巴的口服化合物相比，溴隐亭具有作用时间长的优点。溴隐亭与多巴胺在刺激分泌泌乳素的垂体细胞上的多巴胺受体-多巴胺2型受体（ D2受体）方面具有类似的作用模式。这些受体受到刺激会抑制泌乳素的分泌和合成。图1为溴隐亭治疗泌乳素瘤的成功病例。随后，许多其他化合物被开发出来，这些化合物是有用的添加物。这些包括喹高利特和卡麦角林。卡麦角林的生物半衰期非常长，因此，一般每周只需要给药一到两次，每周剂量0.5到2.0毫克。在耐药病例中，可使用高于每周2毫克的药物剂量。除了长时间的生物半衰期外，卡麦角林的耐受性通常优于溴隐亭，增加了患者的依从性。因此，除了希望在短期内怀孕的患者外，卡麦角林目前被认为是治疗泌乳素瘤的首选药物(见下文)。在一项研究中，459名高泌乳素的闭经妇女服用溴隐亭(每天两次，每次2.5至5.0毫克)与卡麦角林(每周两次，每次0.5至1.0毫克)进行比较，83%的卡麦角林组患者和59%的溴隐亭组患者出现稳定的正常泌乳素血症。72%的卡麦角林组患者和52%溴隐亭组患者出现周期性排卵或妊娠。据报道，3%的卡麦角林组和12%溴隐亭组患者因副作用而停药。64%的溴隐亭组患者和93%卡麦角林组患者在治疗后肿瘤大小缩小至少50%，(如图2所示)。多巴胺能激动剂治疗德重要的获益效果可以迅速减轻肿块占位效应引起的视力障碍等症状,无需手术减压。图2.32岁女性高泌乳素血症(PRL 80ng /mL)患者，出现月经紊乱和溢乳，鞍区 MR表现为最大直径0.8 cm的垂体病变(A)。卡麦角林治疗后(0.5 mg/周)，PRL水平正常化，月经恢复及溢乳缓解。两年后肿瘤体积缩小到最大直径0.6 cm (B)。卡麦角林治疗7年后，肿瘤消失(C)。副作用多巴胺能激动剂治疗的副作用通常发生在治疗开始时，随着治疗的继续常会消失。如果治疗开始时，剂量过大或增加过快，可能会出现头晕、恶心和体位性低血压。为了避免这些影响，多巴胺能激动剂必须总是在进餐时服用。应在夜间给药，当病人卧床时，可吃些点心。之后剂量可以逐渐增加。卡麦角林和喹高利特与帕金森病患者的心脏瓣膜病病风险更高有关。这些多巴胺能激动剂对5-羟色胺受体（5HT2B）也有激动作用，5-羟色胺受体存在于心脏瓣膜和腱索（chordae tendineae）中。纤维细胞的增殖发生在该受体激活后，导致瓣膜功能不全，尤其是三尖瓣和肺动脉瓣。这一提议的机制已经在类癌综合征中被报道。尽管如此，帕金森患者服用卡麦角林的平均剂量是每天3毫克，远远高于高泌乳素血症的常用剂量。从2008年到2014年，17项观察性研究探讨服用卡麦角林的高泌乳素血症患者瓣膜病变风险问题:只有一项研究指出与卡麦角林相关的中度三尖瓣反流。然而，由于这一问题尚未完全阐明，因此建议在多巴胺能激动剂治疗前和治疗期间，根据医生的判断进行超声心动图评估。关于培高利特，已退出市场。喹高利特是唯一一种非麦角碱衍生的多巴胺能激动剂，仅在欧洲有售。最近，包括患有泌乳素瘤的患者出现冲动控制障碍与多巴胺能激动剂治疗出现关联。建议在多巴胺能激动剂治疗前和治疗期间采用积极的方法筛查精神疾病。多巴胺能激动剂药物能在不复发的情况下撤药吗?泌乳素瘤的药物治疗的缺点之一是大多数病例需要长期治疗。事实上，溴隐亭等多巴胺能激动剂的药物治疗一般被认为是“症状性”的，因为多巴胺能激动剂停药往往会导致高泌乳素血症的复发，至少在短期使用后，大多数患者的肿瘤会再次生长。然而，多巴胺能激动剂停药后，特别是长期治疗后，可出现缓解和正常泌乳素血症。关于溴隐亭的长期治疗，最近的一项回顾性研究显示，62例泌乳素小腺瘤患者中的25.8%和69例泌乳素大腺瘤患者中的15.9%接受溴隐亭治疗中位时间为47个月，停药后中位时间为44个月，仍有持续的正常泌乳素血症。另一项研究包括一大批服用卡麦角林的高泌乳素血症患者。出现正常泌乳素血症，影像学上肿瘤减少至少50%或消失的患者可停止用药，卡麦角林停药后至少随访2年。分别有76%、70%和64%“特发性”高泌乳素血症、泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤患者血清泌乳素水平持续正常。最近包括19项研究中的743例患者的荟萃分析并没有证实溴隐亭与卡麦角林治疗结果存在巨大差异:患者汇总的比例中，21%达到缓解。对这些结果进行分层，32%特发性高泌乳素血症达到缓解，21%泌乳素微腺瘤达到缓解，16%泌乳素大腺瘤达到缓解。卡麦角林优于溴隐亭，但无统计学意义。第二次尝试多巴胺能激动剂撤药也有报道，成功率较低。虽然泌乳素瘤缓解的确切机制尚不完全清楚，但它也可能与该病的自然史有关。特别是在血清泌乳素水平正常、肿瘤缩小的情况下，建议周期性停用多巴胺能激动剂。妊娠后泌乳素瘤也有缓解，提示雌激素诱导的坏死可导致分娩后肿瘤大小和泌乳素水平下降。图3.26岁男性主诉视觉障碍，行蝶鞍MRI检查(A):发现鞍区肿块最大直径5cm，有鞍上、鞍下及左侧鞍旁侵袭。血清PRL水平在1000 ng/mL以上。卡麦角林给药0.5 mg/天，1年后，肿瘤未见缩小，PRL水平约为800 ng/mL。随后或者接受了经蝶手术和放射治疗。鞍区 MRI (B)术后2个月显示最大直径3.1 cm的垂体肿块。在随访期间，尽管有视交叉减压，但视力障碍没有逆转，垂体前叶功能丧失。卡麦角林1.5 mg/周下的泌乳素水平为250 ng/ml 。两年以后，鞍区 MRI显示最大直径2.9厘米的病灶(C)。尽管增加卡麦角林剂量(0.5 mg/天)，另一项鞍区 MRI (D)显示最大直径3.1 cm的病变，但PRL水平仍在逐渐进展上升。多巴胺能激动剂耐药的泌乳素瘤大约15%的泌乳素瘤患者对多巴胺能激动剂治疗有耐药性。其主要机制是肿瘤中多巴胺2型受体（D2）表达的减少。如果病人曾经治疗有效应，然后变得无效应，应该排除垂体癌。同样，泌乳素水平升高但垂体肿瘤大小没有改变的患者也可能有转移性病变。治疗耐药的泌乳素瘤的方法包括垂体手术、放疗和如替莫唑胺等药物。垂体手术，通常经蝶窦入路进行，目的是彻底切除肿瘤或至少进行一次广泛的肿瘤减瘤，这可能导致部分耐药病例重新引入多巴胺能激动剂后血清泌乳素恢复正常。手术治疗微腺瘤和非侵袭性大腺瘤更为有效。在荟萃分析中，微腺瘤的手术缓解率为74.7%，大腺瘤的手术缓解率为34%。然而，微腺瘤和大腺瘤的复发率分别为18%和23%，导致长期缓解率更低。在不受手术或药物控制的难治性病例中，放射治疗是必要的。烷基化剂替莫唑胺已被证明对主要是分泌泌乳素的难治性垂体腺瘤和垂体癌有疗效。在文献综述的32例病例中，有56%的患者获得了完全和部分的效应。图3显示一位患有侵袭性/难治性泌乳素大腺瘤、多巴胺能激动剂耐药、多次手术和放疗的年轻人的鞍区MR。女性的生育能力高泌乳素血症/泌乳素瘤治疗的疗效能让许多妇女生育和怀孕。然而，医生和病人都必须认识到几个重要的因素。其中包括肿瘤生长风险和胎儿接触溴隐亭和其他药物可能引起的致畸后遗症。毫无疑问，垂体肿瘤患者在妊娠期间肿瘤扩展的风险虽小，但意义重大。然而，要评估绝对风险是非常困难的。以前没有做过手术或放疗放疗微腺瘤，发病率在1.6%-5.5%-。未手术或未放疗的大腺瘤发生率较高，在15.5%-41%。然而，以前做过手术或接受过照射的妇女发生并发症的风险可能较低。这种风险与怀孕前的溴隐亭治疗无关，但当使用其他药物(包括外源性促性腺激素和克罗米芬)诱导生育时，甚至在没有对已存在的垂体腺瘤患者使用药物治疗时，也可能发生。实际上，因为绝大多数患有高泌乳素血症的妇女只有微腺瘤，怀孕的问题并不大。为了避免大的问题，在治疗前对患者进行仔细的内分泌、神经放射学和神经眼科评估是极其重要的。如果没有扩展到鞍上，且患者仅存在微腺瘤，那么临床上垂体显著肿胀的风险极小；因此建议患者在妊娠期间每三个月进行临床评估，无需常规的血清泌乳素评估。如果患者有大腺瘤和向鞍上扩展，可以考虑经蝶窦减压，主要是对有抵抗力的病例。但对于多巴胺能激动剂效应良好且泌乳素正常化、鞍区范围内肿瘤缩小的患者，至少在妊娠前1年，可以停药，如果观察到肿瘤再生长，再重新给药。如果这种方法失败，如果可行，将被建议进行垂体手术或早产。此外，在肿瘤卒中病例中，高剂量地塞米松可能改善临床症状，也可能降低早产时胎儿呼吸窘迫的机会。近年来，使用其他多巴胺能激动剂喹高利特和卡麦角林的患者发生妊娠。虽然没有证据表明卡麦角林诱导的流产或畸形的发生率增加，药物的长期作用,持续三周后撤药,与较少的(即使越来越多的)数据相比,溴隐亭(大约800对比6000次怀孕),限制了对溴隐亭可以在病人希望怀孕或怀孕期间使用的信心。在美国，溴隐亭是FDA批准的唯一一种用于诱导高催乳素血症妇女怀孕的药物。卡麦角林的标签说明不推荐在怀孕期间使用。然而，卡麦角林诱导妊娠的经验正在积累。自然流产、早产、多胞胎和畸形的发生率与使用溴隐亭的妇女或一般人群并无不同。喹高利特的使用与流产和畸形有关。男性生育能力高泌乳素血症的男性精液质量下降，包括精子总数、精子动力指数和精子核DNA完整性。卡麦角林主要是在治疗12个月后，能显著改善这些指标。有趣的是，服用克罗米芬柠檬酸盐可以提高男性的睾丸激素水平，即使血清泌乳素水平升高。恢复生育能力是这种方法的另一个优点，而睾酮替代在这方面没有帮助。治疗总结多巴胺能激动剂治疗高泌乳素血症可逆转高泌乳素血症中的性腺功能低下的状态，且无进展出现垂体功能不全的危险，从而使以前不育的患者怀孕。多巴胺能激动剂治疗不仅对微腺瘤患者有效，而且对大多数泌乳素大腺瘤患者在缩小肿瘤大小方面也有效。此外，新出现的证据表明，长期治疗后可以停药。手术、放疗和抗肿瘤药物，如替莫唑胺，应保留用于耐药/难治性的病例。
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