【原】【文献摘录】垂体神经内分泌肿瘤的复发风险

ICON伽玛刀 2020-07-09

展开全文

《The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism》杂志2017年9月1日刊载法国Raverot G, Dantony E, Beauvy J 等撰写的[102(9):3368-3374.]《垂体神经内分泌肿瘤的复发风险:一项使用五层分类的前瞻性研究。Risk of Recurrence in Pituitary Neuroendocrine Tumors: A Prospective Study Using a Five-Tiered Classification.》( doi: 10.1210/jc.2017-00773.)

大多数垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)表现为良性行为，但也有相当一部分是侵袭性、复发性或耐药的。在回顾性病例对照研究的基础上，作者最近提出了一种与预后相关的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)分类。这项前瞻性研究的目的是测试这种分类在独立患者队列中的价值。

所有2007年至2012年在一个单独的中心接受垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)手术的患者都包括在内。采用根据磁共振成像上的侵袭性、免疫细胞化学情况、Ki-67、有丝分裂指数、p53阳性等建立分级系统对肿瘤进行分类。采用Kaplan-Meier方法计算分级肿瘤的无进展生存率，采用对数秩检验（log-rank test）进行比较。采用Cox回归模型进行多变量分析。

共有365例垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)患者分为1a级(51.2%)，其次是2a级(32.3%)、2b级(8.8%)和1b级肿瘤(7.7%)。在213例随访患者中，42%的患者在3.5年内(52例)复发或(37例)疾病进展。分级是无进展生存的重要预测因子(P < 0.001)。多变量分析显示，分级(P < 0.001)、年龄(P = 0.035)和肿瘤类型(P = 0.028)是复发和/进展的独立预测因素。2b级肿瘤的风险是1a级肿瘤的3.72倍。

作者的数据表明，将垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)分为五个级别对预测术后肿瘤行为和识别早期复发或进展风险较高的患者具有预后价值。因此，它将允许临床医生调整他们的治疗策略，并在未来的临床试验中对患者进行分层。

垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是第二大常见原发性脑肿瘤(15.5%)，临床上分为功能性和无功能性，属于良性。然而，30% - 45%的患者侵犯海绵窦或蝶窦，至少15%的患者因其对常规治疗的抵抗或随访期间复发而被认为具有临床难治性(aggressive)。

世界卫生组织2004年的分类中提出“非典型性腺瘤”一词，指垂体内分泌肿瘤表现出“边缘性或不确定性行为（borderline or uncertain behaviour）”，并将其定义为“非典型性形态学特征提示具有侵袭性生长等难治侵略性(aggressive)行为的”。其他特征包括有丝分裂指数升高，Ki-67标记指数大于3%，以及广泛的细胞核p53免疫染色。由于这些定义的标准模糊，报告的非典型性腺瘤发生率差异很大，从2.9%到18.7%不等。此外，少数检验这种分类的预后有效性的小型研究得出了有争议的结果。

为了提高垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)研究的预后评估，作者最近提出了一种分类，将切除的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)患者分为5个级别，考虑到侵袭性、增殖标志物(有丝分裂、Ki-67)和p53表达的组合。1a级为无侵袭性，1b级为无侵袭性但有增殖性，2a级为有侵袭性，2b级为有侵袭性和增殖性，3级为出现转移。在这个包含所有垂体肿瘤亚型的大型病例对照研究中，作者证明2b级肿瘤预后较差，与1a级肿瘤相比，肿瘤进展的概率增加了12倍。这种风险分类是向更个体化的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)治疗迈出的重要一步，但由于它是基于回顾性研究，其预后价值需要在前瞻性独立队列中得到确认。这就是本研究的目的。

诊断为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的患者是从法国里昂Hospices Civils de Lyon(Centre de Pathologie et de Biologie Est, Groupement Hospitalier Est, Lyon)的病理登记册中确定的。其中从2007年2月至2012年10月，所有的病人都是第一次做手术，由里昂地区转诊中心(Lyon civiices de Lyon)的一名神经外科专家(E.J.)完成。患者信息，包括性别、手术年龄、术前和术后激素数据、术后治疗和相关医疗事件，都记录在本地数据库中(，在法国数据保护机构CNIL注册，pituicar - lyon16-021,clinicaltrials.org, NCT02854228)。所有患者在诊断时及术前都进行MRI检查，以确定肿瘤大小，分类为微腺瘤(直径< 1cm)、大腺瘤(1 - 4cm)或巨型腺瘤(>4cm)。所有患者依靠术前MRI评估肿瘤侵袭性情况。考虑海绵窦的侵袭，但不考虑鞍上扩展。只有围手术期经外科医生和(或)组织学证实后，才考虑蝶窦侵袭。测量术前、术后1 - 3个月、术后1年、及以后每年的激素水平。术后3个月，并根据有无残留肿瘤每6 -12个月进行一次进行MRI检查，

对于每个肿瘤，切片固定在锌福尔马林（zinc-formalin）中，嵌入石蜡中进行病理诊断。免疫情况是由自动使用促肾上腺皮质激素、生长激素、泌乳素,β-卵泡刺激素,β黄体生成激素和β甲状腺刺激激素抗体免疫染色。根据多激素肿瘤的占优势的激素表达情况进行分类。根据有丝分裂计数和Ki-67指数(13)评估每个肿瘤的增殖活性。并对p53核染色进行分析。细胞从每个肿瘤0.30平方毫米(×400放大)高倍视野下10个典型换算为平均计数5000个细胞核。Ki-67标记以最大百分数和有丝分裂的绝对值表示。如果每10个高倍视野下记录到>10个强阳性核，则认为p53检测为阳性。

所有肿瘤均根据MRI特征(肿瘤大小和侵袭性)和免疫细胞学特征(免疫亚型、Ki-67指数、有丝分裂计数、和p53阳性)的综合标准进行分类。这导致了肿瘤分为五个级别:1a级，无侵袭性；1b级，无侵袭性，有增殖性;2a级,有侵袭性;2b级，有侵袭性、有增殖性;所有肿瘤均由两名病理学家(J.T.和A.V.)独立评估和分类。

侵袭性定义为海绵窦或蝶窦侵袭的影像学征象。增殖性是根据以下三个标准中的至少两个来考虑的:有丝分裂，n > 2 / 10高倍视野；Ki - 67≥3%；p53阳性(>10强阳性核/ 10高倍视野)。

完全缓解的患者在随访期间无疾病迹象(无临床症状、血浆激素水平正常、无可见放射影像学上的肿瘤残留)被认为是得到控制。患者术后疾病活跃(有或无肿瘤影像学证据，但血浆激素水平升高)，但在随访期间，经药物治疗得到控制的患者被认为是得到控制的。无进展生存分析，患者术后1年开始随访。随访至肿瘤复发或进展，或随访至最后一次。复发（recurrence）被定义为无论有无肿瘤肿块的放射影像学证据，先前已缓解的分泌型垂体神经内分泌肿瘤，有血浆激素水平的升高，促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤出现肿瘤肿块。肿瘤进展被定义为MRI上残留肿瘤再生长（regrowth）和/或有血浆激素水平升高的证据。

这项前瞻性研究验证了作者提出的临床病理分级在大型队列的术后长期随访中的预后价值。肿瘤分级被证明是复发和/或进展的重要预测因素。2b级肿瘤,占手术治疗垂体肿瘤的∼10%,与1级肿瘤相比，复发或进展的风险增加3.7倍。

这种分类依赖于两个基本标准:MRI评估的侵袭性和形态学决定的增殖性。周围结构的侵犯，如蝶窦或海绵窦，与术后预后不良密切相关。肿瘤的扩展是其生物学特性的结果，还是海绵窦内壁非常薄的结果，目前仍存在争议。许多标志物与侵袭性和难治袭性的联系表明肿瘤的生物学特性可能决定侵袭性。此外，侵袭性被认为是手术切除整个肿瘤失败的主要标准，但有报道称，术后持续存在(如泌乳素型或生长激素型肿瘤)残留肿瘤并不能预测进展风险或耐药性。这表明必须考虑到其他的危险因素。使用形态学标记来确定垂体神经内分泌肿瘤的预后产生了有争议的数据。其原因可能是Ki-67指数的不同截断值，从1.3%到10%，有时适应于肿瘤亚型，被用来识别复发风险较高的肿瘤。此外，大多数研究都是基于有限的病例、专家意见和回顾性分析。Ki-67指数单独被认为不足以预测肿瘤的行为。,作为世界卫生组织分类的标准,对p53免疫染色阳性的预后价值也一直存在争论论，因为缺少可靠的量化方法。然而,最近的研究中,p53染色阳性定义为> 10个核强烈标记/ 10高倍视野。在本研究中，作者证明Ki-67指数>3%对垂体神经内分泌肿瘤的预后有重要影响。首先，Ki-67在大多数增殖性1b级和2b控肿瘤中均有发现，在非增殖性1a和2a肿瘤中少见。第二,相比那些Ki - 67 < 3% (11.7%;补充表2)de ,在Ki - 67≥3%的肿瘤中更常见p53阳性(83.3%)。作者研究中，2b级肿瘤的发生率在世界卫生组织分类定义的“非典型腺瘤”(2.9% - 18.7%)报道范围内。因为复发而手术的肿瘤(包括在大多数其他研究中)被排除在本研究之外(28例)，尽管许多是2b级肿瘤(11例)。这也突显需要第二次手术的复发性垂体神经内分泌肿瘤包含许多2b级肿瘤。

平均3.5年的随访时间可能被认为很短，因为垂体肿瘤在复发或再生长之前可能需要很多年。然而，尽管随访时间明显较短，作者还是能够发现一组复发/进展风险较高的肿瘤，可以认为是难治性更强的肿瘤。较长时间的随访将有助于发现每个亚组可能发生的晚期复发肿瘤，但结果确实有助于发现可能受益于强化治疗策略(即放射治疗)或更密切的随访。

在作者的队列中，术后1年缓解率高(172/213,80.6%;补充表3)。随访期间复发/进展的发生率(尽管进行了药物治疗)升高。初始缓解不能预测远期预后。Tampourlou等在一项回顾性研究中也发表了类似的结果，该研究对一组临床无功能的垂体神经内分泌肿瘤进行了回顾性研究，复发率为31%，更重要的是，5年的再次再生长率为35.3%，在放射治疗中复发率较低。作者未发现复发的预测因素，但未对病理资料进行分析。本研究强调，需要一个标准化的预后分类，以便及早发现复发风险较高的患者，并帮助参与这些患者管理的所有临床医生做出决策。本研究中使用的风险分类可以通过考虑比本研究中所包含的更为罕见肿瘤的其他研究进一步细化。一些作者认为只有特定的形态亚型才有难治性行为的倾向（如Crooke细胞瘤、静默性促肾上腺皮质激素肿瘤、静默性3型腺瘤)。这一假设是基于垂体癌中静默的促肾上腺皮质激素腺瘤的高发病率，其中大多数以病例报告的形式发表。静默性促肾上腺皮质激素肿瘤占所有促肾上腺皮质激素肿瘤的<10%，静默性生长激素肿瘤占手术系列肿瘤的2%，其他亚型更少见。将注意力集中在一些罕见的垂体神经内分泌肿瘤亚型上，并不能帮助临床医生治疗这些肿瘤中的大多数。