【原】【综述】放射外科和大分割立体定向放射治疗听神经瘤（下））

《Neurosurgurgical Review》 杂志2019年 4月13日在线发表希腊的Kalogeridi MA , Kougioumtzopoulou A , Zygogianni A , Kouloulias V .撰写的综述《立体定向放射外科和立体定向放射治疗听神经瘤Stereotactic radiosurgery and radiotherapy for acoustic neuromas.》( doi: 10.1007/s10143-019-01103-6)。

听神经瘤是一种良性的颅内肿瘤，具有惰性(indolent)的自然病史。外科手术是治疗的主要手段，只有在引入单次分割的立体定向放射外科治疗(SRS)后，放射治疗才成为一种可供替代的可行的选择。在这篇综述中，我们重点介绍了立体定向放射外科（SRS）或常规分割立体定向放射治疗(FSRT)方法。我们描述了不同剂量SRS和FSRT的结果，目前的状况，并比较了两种放疗方法。立体定向放射治疗技术旨在以最小的毒性反应控制肿瘤生长，在边缘剂量12-14Gy的范围内，无论是使用钴源单元或直线加速器的立体定向放射外科（SRS），均具有很高的肿瘤控制率和颅神经功能保护率。分割立体定向放射治疗(FSRT)是肿瘤大于3厘米的最佳治疗方法。低至50.4Gy的剂量提供了极好的控制率和低的并发症率。总的来说，对于不需要立即手术减压的听神经瘤患者，SRS和FSRT均是同样有效和安全的选择。

分割立体定向放射治疗

高剂量常规分割立体定向放射治疗(剂量> 54Gy,1.8Gy/次分割)已用于治疗听神经瘤患者。

Combs等报道在单中心]治疗的106例听神经瘤患者的长期结果。患者中位数肿瘤体积3.9 mL(范围2.7-30.7 mL)，每次分割1.8 Gy，共受照57.6 Gy。90%的等剂量线包绕计划靶区体积（PTV）。经过48.5个月的随访，非神经纤维瘤病2型（NF -2型）的5年局部控制率为93%，听力保存率为98%。颅神经毒性反应除了听力障碍，其他的都很少见。放射性三叉神经和面神经的毒性反应发生率分别为3.4%和2.3%。

在Selch等发表的一项研究中，48例听神经瘤患者接受FSRT治疗，5年精算肿瘤局部控制率为100%，5年精算面神经和三叉神经功能保存率分别为97.2%和96.2%，照射剂量为54 Gy，每日分割1.8 Gy。

低剂量(50.4 - -52.5 Gy;1.8 Gy /次分割)在肿瘤控制和毒性反应方面也显示出良好的效果。在5周的时间内，使用平均剂量50Gy,25次分割治疗中位肿瘤体积4.9 cm³(范围0.3-49.0 cm³的)60例听神经瘤患者的单中心经验显示为安全和有效的。5年精算局部控制率为96.2%，预计5年无进展生存率(PFS)为92.8%。总体听力保存率为77.3%。无FSRT治疗后的新发颅神经毒性反应病例出现。

采用50.4 Gy常规FSRT治疗158例听神经瘤患者。中位随访60个月，三叉神经和神经部损伤率分别为3.2%和2.5%。有效听力保存率可能为54%。3年的局部控制率为99.3%，超过7年的随访的局部控制率为后95.2%。

进一步降低剂量后，(46.8Gy；1.8 Gy /次分割)，具有良好的听力状态保留的功能，以及有限的颅神经毒性反应，而不影响肿瘤的局部控制。

FSRT治疗也采用大分割方案。在一项对383例听神经瘤患者的回顾性分析中，90%接受18Gy，3次分割的治疗。3年和5年的局部控制率分别为99%和96%，与较大的肿瘤和神经纤维瘤病2型（NF -2）的相关的肿瘤控制率较低。治疗后，70%的患者都保持着有效听力，较小的肿瘤与较好听力保留结果相关。没有面瘫的报道，而三叉神经功能障碍可低至2%。

117例患者采用射波刀治疗，(18Gy,3次分割)，标准的72-90%等剂量线(平均79.4%)，平均肿瘤覆盖率97.1%，肿瘤控制率良好(99.1%)，随访61.1个月，80%的患者保留听力。肿瘤体积较大，耳蜗体积较小，耳蜗受照处方剂量较高与听力退化相关。

立体定向放射治疗的大分割方案按5次分割4Gy和5次分割5Gy治疗，肿瘤控制率较高(> 97%)，且有可接受的听力保存率，面神经或三叉神经毒性反应≤3%。Meijier使用5次分割，20 Gy，80%等剂量线初始治疗12例患者，后续68例患者使用5次分割，25Gy。随访33个月，肿瘤控制率为94%,面神经和三叉神经保存率分别为97%和98%。这些结果与Anderson等使用20 Gy治疗37例患者，并报道肿瘤控制率约91%，而面神经毒性反应有限的结果相一致。最近，Patel报告383例听神经瘤患者用25Gy按5次分割，处方80%的等剂量线进行治疗，中位随访72个月的结果。治疗失败需要进行抢救性显微手术的比例为2.3%。超过50%的患者维持有效听力，同时颅神经毒性反应是可以接受的。

质子束立体定向放射治疗也已被证明可以通过控制肿瘤成为一种有效的技术。。Weber等报道，88例患者在哈佛的回旋加速器实验室接受质子束立体定向放射治疗并中位随访38.7个月。中位剂量为12钴戈瑞当量（cobalt Gray equivalents）(范围10-18个钴戈瑞当量)，70 - 108%的等剂量线(中位数，70%)。2年和5年的肿瘤控制率为95.3%和93.6%。3例(3.4%)接受脑积水分流手术。21例有功能性听力的患者中，7例(33.3%)保持有效听力。精算5年面神经和三叉神经正常功能保持率分别为91.1%和89.4%。

由于与光子放射治疗（RT）相比，质子放射治疗具有剂量分布的高度适形性的优势，质子被用来将正常组织的毒性反应降到最低，实现更高的肿瘤控制。然而,由于患者研究系列规模小，随访时间短，关于质子束SRT治疗安全性的优势的最终的结论尚难以得出。在提出强有力的建议之前，更大的研究系列和更长的随访时间是必要的。

总的来说，无论是常规的FSRT治疗和大分割的FSRT治疗均可分别达到81-98%和96-100%的较高的控制率。常规的FSRT治疗和大分割的FSRT治疗两种方法的颅神经毒性反应的结果也令人满意。常规治疗方案提供91-98%的5年的面神经功能保存率，以及89-97%的五年的三叉神经保存率，而大分割方案五年的的面神经功能保存率为100%和三叉神经保存率为99 - 100%。常规治疗的听力保存率范围为50-54%，而大分割的听力保存率范围为70-76%。

如今，现代技术能让放射外科和分割立体定向放射治疗具有类似的剂量适形性。然而，两种放射治疗方法如果未达到最佳的适形指数，可能会产生更高的并发症率。

立体定向放射外科相比分割立体定向放射治疗

目前还没有进行过比较听神经瘤患者SRS和FSRT的治疗的随机试验。然而,基于五项非随机性研究所报告的疗效及毒性反应得出了有用的结论(表2)。

最近，Combs等报道了451例听神经瘤患者接受SRS或FSRT 治疗的结果。SRS组中位照射剂量为13Gy，FSRT组照射剂量为57.6Gy,每日分割剂量为1.8 Gy。中位随访67个月，SRS和FSRT治疗3年和10年的有效局部肿瘤控制率分别为97%和94%，同样有效。同样，两组的毒性反应之间与无显著性差异。此外，SRS与FSRT治疗之间比较面神经和三叉神经毒性反应，结果类似。14%的FSRT治疗组患者和16%的SRS治疗组患者丧失有效听力。

单中心100例听神经瘤患者的回顾性研究，比较SRS和FSRT治疗的临床结果及毒性反应。在SRS组，处方中位剂量为12.5Gy(范围9.7-16Gy),在FSRT组，处方剂量为45-50.4 Gy，每次分割1.8Gy,或按大分割方案,5次分割，20Gy。

的5年局部控制率为97%，大分割FSRT治疗的5年局部控制率为90.5%， FSRT治疗的5年局部控制率为100.0%。SRS治疗、大分割FSRT治疗和FSRT治疗的有效听力保存率分别为60%、63.2%和44.4%。报告的不同的立体定向放射治疗技术之间的5年颅神经毒性反应没有差异。

一项前瞻性队列研究对SRS与FSRT治疗听神经瘤患者进行了比较。SRS组中位单次剂量为12.5Gy,FSRT组给予25次分割50 Gy照射，或大分割方案30-40Gy,10次分割。作者报告，在局部控制，听力保存，或三叉神经损伤方面没有差异。然而,相比FSRT组，SRS组面神经毒性反应发生率明显增加。在类似的前瞻性队列研究中，115例听神经瘤患者接受了上述SRS或FSRT治疗中的一种治疗，两种放射治疗技术的临床结果类似。作者报告SRS组局部控制率为98.5%，FSRT组局部控制率为97.9%。SRS组听力保存率为85%，FSRT组听力保存率为79%。与放射治疗相关的三叉神经损伤发生率SRS组的占为13%。Puataweepong等的回顾性研究，比较SRS与FSRT治疗，两种放射治疗技术之间的5年局部控制率无显著性差异。此外，在听力保留方面也没有差异。

总的来说，五项非随机对照研究中比较SRS与FSRT治疗单次分割放射外额与分割立体定向放射治疗5年的局部控制率之间没有统计学意义上的差异。此外,汇总分析听力保存率以及面神经和三叉神经功能障碍证实在两种放射治疗方法之间无显著性差异。

讨论

目前听神经瘤的治疗方法包括观察，显微手术，立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射治疗（FSRT）。

对于无症状或症状轻微的患者，通过系列成像研究观察是一个可行的选择，

因为生长缓慢被认为是这些肿瘤的特征。“等待和观察（wait and see）”以增加肿瘤进展和神经系统恶化的风险为代价，避免了手术或放疗等治疗方法的并发症。积极监测的一个缺点是失去有效听力的患者的百分比较高。Smoutha等报道在一项，平均随访期3.2年的回顾性研究中，51%的患者有听力受损。此外，听力丧失的发生率更高，耳鸣或眩晕与采取等待和观察的策略有关，与显微外科或放射外科相比，在5年和10年的随访后，生存质量评分较低。因为约24%的患者最终需要接受治疗，延迟的治疗干预可能对治疗成功和并发症会产生负面影响。

当听力受到威胁时，需要干预，症状开始损害生存质量或肿瘤迅速生长，治疗方法的选择取决于几个与肿瘤相关的因素以及患者的偏好。虽然当大型听神经瘤需要立即减压，手术是强制性的，放射治疗对不伴有威胁性的症状的生长缓慢的肿瘤是有效的和安全的。

手术切除，这一直是听神经瘤治疗的传统的标准，可达到高达90-95%的局部控制率，虽然是以治疗相关毒性反应以及并发症率为代价的。在Lars Leksell引入立体定向放射外科（SRS）治疗之后，放射外科已被用来治疗较小的(最大直径< 3.5cm)不需要立即干预减压的听神经瘤。虽然没有比较显微手术和SRS的随机化试验，前瞻性和回顾性比较表明，放射外科治疗听神经瘤是显微外科手术的另一种替代选择。SRS具有相当的肿瘤控制率和有效听力功能的保存率，且与较低的急性的和长期发展的面神经和三叉神经病变损伤的发生率、较低的术后并发症发生率，以及较短的住院时间有关。

对最近发表的显微外科或SRS治疗听神经瘤患者的临床结果进行配对队列分析旨在进行评估。399例中小型(直径小于2.8cm)听神经瘤患者按接受手术时的年龄、病变大小、听力状况、House-Brackmann评分进行匹配。手术后平均随访期为43.7个月，SRS治疗后平均随访期为30.3个月，在有效听力保存方面，支持SRS治疗中的差异有统计学意义(42.8%相比85.7%）。两组的并发症率均较低，但面神经功能障碍，显微外科组的比例更高(11%相比0%，p < 0.01)。两组之间需要后续干预的情况也类似。

Maniakas等最近的荟萃（meta）分析证实SRS治疗和显微手术治疗在局部控制方面同样有效。然而，与显微手术进行比较，SRS表现在长期听力保存结果方面更有利。

此外，最近对比较显微外科和放射外科的对照性研究的系统评价表明，SRS治疗被认为是小于3cm的孤立性听神经瘤的最佳治疗方法。

除此之外，整个随访期间，在接受观察、放射治疗，或手术后的听神经瘤患者的生存质量也类似。

最近报告比较了显微外科，立体定向放射外科，观察，和无肿瘤对照组下的前庭神经鞘瘤病人的长期生存质量的国际多中心横断面研究。由于技术进步以及经过长期的随访，取得的良好的效果，精心挑选的听神经瘤患者接受放射治疗已被确定为一种可行的选择。单次分割SRS和FSRT治疗均能达到最优的覆盖范围和靶区的高度适形剂量分布，尽量减少周围正常组织的毒性。SRS治疗适用于小肿瘤(直径小于3厘米)，而对于FSRT治疗，肿瘤大小不是禁忌证。然而，尽管分割立体定向放射治疗较大的听神经瘤(> 3 cm)的报道令人鼓舞，人们越来越关注这一患者人群的放射治疗方法的并发症率。对25例≥3cm的听神经瘤的回顾性研究显示，与较小的病变相比，SRT或SRS治疗的并发症率和颅神经并发症率增加。

早期SRS治疗的研究系列使用16 -22 Gy范围内的高剂量。达到的局部控制率高，代价是毒性反应发生率高。为了保持低毒性反应发生率，现代研究系列采用12-13 Gy的边缘剂量。长期随访证实，低剂量与更有利的毒性反应相关，而不影响局部控制率(> 90%)。

类似地，过去的FSRT治疗系列使用中位剂量57.6 Gy。虽然他们给出了很高的肿瘤控制率，毒性反应受到关注。将剂量降低到每次分割1.8Gy，50.4Gy进行FSRT分割治疗时，长期随访后已证明既安全又有效。这个漫长的放射治疗过程可能不便于患者或繁忙的放疗科，但适用于对SRS治疗不敏感的或形状不规则的> 3cm肿瘤。在这些情况下，通常每日剂量> 2.5 Gy的大分割SRT治疗也是一个吸引人的选择。大分割SRT治疗，通常采用3-5次分割，较整体治疗时间长达6周的常规分割治疗短。与单次分割的SRS治疗相比，有更为适形的剂量分布，和靶区体积更均匀的剂量分布。报道的使用3次分割,18Gy治疗后长期随访的效果良好。

虽然单次分割SRS治疗可能更便于作为1天的门诊治疗，与FSRT治疗相比，在局部控制总体毒性反应方面并无明显优势。虽然没有随机性研究直接比较SRS和FSRT治疗，汇总的六项非随机性研究的结果，两种治疗模式之间在局部控制，听力保存或面神经和三叉神经毒性反应方面，无显著性差异。

此外，延长中断治疗(> 3天)，分割放射治疗可能出现放射生物学上的不利因素。

在SRS或FSRT后，可能在影像学随访中有短暂的肿瘤扩展，被称为假性进展，变得明显。假性进展是由高剂量的辐射所造成的结果，这种现象会给是否需要进一步治疗带来困惑。如果扩展不造成肿块占位效应，观察可以替代选择手术；肿瘤扩展经观察后回归到原始大小是可能的。

结论

听神经瘤有三种治疗方法：观察、放射治疗和外科手术。治疗决策应根据肿瘤的特点和临床症状以及病人的偏好。SRS和FSRT均提供了高的局部控制率，毒性反应小，总体并发症率低。适当选择听神经瘤的病人进行放射治疗是可行的选择。