《Neurology India》杂志 2019年9月和10月双月刊刊载 [Sep-Oct;67(5):1292-1302.]印度昌迪加尔的Postgraduate Institute of Medical Education and Research的Tripathi M , Ahuja CK , Mukherjee KK 等撰写的《贝伐单抗治疗放射外科引起的对类固醇耐药的脑水肿的安全性和有效性；并非忒修斯之舟的最后一块船板。The Safety and Efficacy of Bevacizumab for Radiosurgery - Induced Steroid - Resistant Brain Edema; Not the Last Part in the Ship of Theseus.》（doi: 10.4103/0028-3886.271242.）
放射性脑水肿(RIBE)是放射治疗的严重并发症。它可能导致引人瞩目的临床放射影像学上的恶化。目前尚无明确的并发症诊治指南。糖皮质激素是常用的一线治疗药物，由于其不良并发症的特点，常常不能提供长期疗效。据报道，贝伐单抗在对激素耐药的放射性损伤中有改善作用。本研究的目的旨在评估贝伐单抗在放疗后RIBE中的作用。自2012年以来，在我们医院接受放射外科治疗的1241例患者中，有189例接受放射外科治疗后出现放射性脑水肿(RIBE)，其中17例对高剂量皮质类固醇无反应。我们系统性回顾了这17例在伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后有出现放射性脑水肿(RIBE)的临床放射影像学证据的颅内各种病变的患者。所有患者都接受了基于方案协议的贝伐单抗治疗。对同行评议的文献进行了评估。82%的患者在开始使用贝伐单抗后病情改善。大多数患者在接受第三个周期贝伐单抗治疗后开始好转。临床改善平均8周先于放射影像学改善。第一次的剂量为5 mg/kg，其次为7.5-10 mg/kg，间隔两周。贝伐单抗需要平均使用7个周期(范围5-27，中位数7)才能达到最佳疗效。第一次随访时，大多数患者的类固醇治疗可逐渐减少。一例患者对贝伐单抗没有反应，需要手术减压来进行姑息治疗。一名不依从的患者死于放射性损伤。贝伐单抗是伽玛刀放射外科治疗后放射性脑水肿(RIBE)的一种安全有效的药物。除了经常进行临床和放射影像学评估外，还需要制定基于协议的剂量方案（A protocol-based dose schedule）。贝伐单抗应该作为放射性脑水肿(RIBE)的早期治疗选择。放射性脑水肿(RIBE)是颅脑照射的可怕的并发症。伽玛刀放射外科(GKRS)是数种良性和恶性颅内病变的恰当的治疗选项。伽玛刀放射外科(GKRS)的固有特性，即适形性和精确性，对周围正常脑实质的辐射暴露非常有限。但仍有少数患者出现明显的放射性脑水肿(RIBE)和放射性坏死(RN)。在这种情况下，高剂量的皮质类固醇是一种挽救性治疗，然而，长期持续使用类固醇会带来大量的副作用，有些患者一开始就没有良好的反应。放射性脑水肿(RIBE)的病理生理学仍有待阐明。然而，最常见的假设是原发性内皮细胞功能障碍，伴有血管内皮生长因子(VEGF)通过毛细血管渗漏释放。VEGF，也被称为“血管通透性因子(vascular permeability factor)”，是一种能够破坏血脑屏障(BBB)和颅血管毛细血管内皮损伤的物质。在人类癌症中，VEGF表达增加与微血管密度增加、肿瘤生长、转移及预后不良有关。贝伐单抗在新生血管和血管生成中的作用至关重要。贝伐单抗是一种人源化的抗VEGF单克隆抗体。贝伐单抗可与内皮细胞表面的VEGF、VEGF1和VEGF2受体结合。最近有一级循证证据表明贝伐单抗通过阻断VEGF来治疗进展性放射性坏死（RN）的有效性。在这篇文章中，我们分享贝伐单抗治疗放射性脑水肿(RIBE)的经验，这应该被认为是一个独立于放射性坏死（RN）的临床实体。
图1:贝伐单抗治疗放射性脑水肿的临床-放射影像学诊治方案;(RIBE，放射性脑水肿；QID, 每日四次)。
表1:应用贝伐单抗治疗放射性脑水肿患者的特征。
图2:类似放疗后周围边缘脑白质信号改变(ASL，动脉自旋标记;FLAIR，流体衰减反转恢复;DWI，扩散加权成像;DSCI，动态磁敏感对比成像;RIBE，放射性脑水肿;N,正常;NAA, N-acetylaspartate，N-乙酰天冬氨酸)
图3:(a)伽玛刀治疗方案，显示经分割放射外科治疗的大体积胼胝体动静脉畸形(27.7 cc);(b)放射外科治疗后2周T2加权成像显示明显的病灶周围水肿(贝伐单抗治疗前);(c-e) 8个月、20个月和33个月的随访图像显示脑水肿明显减轻。
图4:(a)伽玛刀治疗方案显示左额动静脉畸形体积大(39.3 cc);(b)贝伐单抗T2加权成像显示明显的病灶周围水肿;(c-e)术后6个月、2年和4年的贝伐单抗T2加权成像脑水肿明显减轻。
图5:(a)伽玛刀放射外科治疗2周后病灶周围水肿的T2加权像;(b)贝伐单抗4个月后无反应的病灶周围脑水肿;(c)贝伐单抗治疗20个月后头部CT显示无反应性脑水肿;(d)减压术后CT扫描显示脑外疝伴肿块占位效应。
随着精致的治疗方法如伽玛刀、射波刀和调强放疗(IMRT)的可用性，大量的患者现在使用先期或挽救性放射外科/放疗治疗。放射性坏死（RN）和放射性脑水肿（RIBE）是放疗对已经受损的脑实质的破坏性副作用，会导致显著的临床和放射影像学改变。放射性坏死（RN）是脑组织照射的严重副作用。它可以分为急性(放疗期间)、早期延迟性(放疗后约12周)和迟发性(放疗后数月至数年)。与放射性坏死（RN）相比，放射性脑水肿（RIBE）在GKRS治疗后仅有几个月的潜伏期。通常RIBE的诊断是临床-放射影像学上的，没有明确的组织病理学证据。常见的表现形式为头痛、癫痫、精神运动迟缓、易怒和部位依赖性神经功能障碍的恶化或改变。据报道，在早期的病例中，SRS治疗后的放射性坏死发生率为10-12%，没有明确的RIBE参考文献。处理RIBE的选择是有限的，即皮质类固醇、抗血小板药物、抗凝血剂、高压氧疗法、多种维生素和贝伐单抗。缺乏一级循证证据支持一种治疗方式优于另一种。目前，类固醇是放射性坏死RN/放射性脑水肿RIBE的首选治疗药物，尽管其不良反应和临床疗效有限。贝伐单抗（Bevacizumab）被认为可用于类固醇难治性放射性脑水肿，类固醇不能耐受，或者顽固性脑水肿患的短期治疗。放射性脑水肿（RIBE）的病理生理学是多因素依赖于剂量、分割、体积、基础病理、同步治疗(如化疗)、解剖位置和患者固有的因素。类似肿瘤复发的临床表现常延误正确诊断。放射性坏死（RN）的发病机制主要围绕内皮细胞功能障碍、VEGF过表达、毛细血管内皮渗漏的形成、血脑屏障的破坏等。有必要区分RIBE和RN与肿瘤进展。在我们的研究中，我们发现贝伐单抗对RIBE的治疗有显著影响，大部分患者的临床和放射影像学改善都证明了这一点。大多数现有文献证实贝伐单抗在治疗颅内恶性病变如转移瘤和胶质瘤的放射性坏死（RN）中的作用。2007年，Gonzalez等人报道了贝伐单抗治疗恶性胶质瘤的放射性坏死有较高疗效的经验。在我们的研究中，我们评估了贝伐单抗在GKRS治疗多种颅内良性病变后的放射性脑水肿中的作用。我们的患者所取得的显著改善可能是使用贝伐单抗降低VEGF水平使血脑屏障相对正常化的结果。放射性损伤的定义区分局部复发(LR)和放射性坏死（RN），且将病理学与这两个实体的有效治疗相结合是非常重要的。肿瘤复发和放射性坏死（RN）均表现为明显的病灶周围脑水肿的环形强化病灶，主要由VEGF介导。放射性坏死（RN）和放射性脑水肿（RIBE）是罕见的脑损伤，表现为临床和放射影像学上的巨大变化。最常见的临床症状是头痛、头晕、精神运动迟缓、癫痫发作、感觉运动障碍和语言障碍。在没有临床表现的情况下，可能会出现放射影像学的恶化。据估计，临床和放射影像学上的放射性坏死（RN）分别在14%和42%的患者中出现。有时，即使是放射影像学成像也可能无法区分复发性病变与放射性坏死（RN）。先进的放射影像学工具，如灌注扫描，磁共振光谱，SPECT，和PET可能有助于区分放射性坏死（RN）和肿瘤复发。一小部分仍然难以捉摸。因此，组织学确诊仍然是最终的诊断方式，手术治疗仍然是此类病例的最终治疗选择。手术提供立即减压，减轻肿块占位效应和获得组织病理学证据。然而，在已经患有神经系统疾病的患者中，它的发生率很高。手术不能解决放射性脑水肿的基本的病理生理学，且只提供姑息性治疗，因为它没有逆转大多数患者的进程。在文献中出现这种情况的原因之一是这些患者的显微分析的变化，这些变化呈现了放射性坏死（RN）、反应性神经胶质增生和周围脑实质存在肿瘤的证据的混合图像。虽然没有明确的时间限制，放射性坏死（RN）和放射性脑水肿（RIBE）通常在放疗后三个月或更长时间出现。在我们的患者中，放射性脑水肿（RIBE）是在GKRS治疗后4.8个月确定的，贝伐单抗只能在5.6个月后开始使用。延误治疗的原因有两方面;考虑到治疗的实验性质和治疗的成本，决定延迟病人治疗。有时，患者尽管有改善，单由于经济原因不能依从，而仍停止治疗。放射性损伤的处理在有贝伐单抗之前的时代，放射性坏死（RN）被一律用皮质类固醇无限期地治疗。停用类固醇后的复发和长期服用类固醇的副作用是该病的常见并发症。其他治疗方案有己酮可可碱、维生素E、抗血小板药物、抗凝剂、高压氧治疗、治疗性抗凝或手术减压。贝伐单抗对生存质量(QOL)、类固醇/甘露醇剂量需求和总生存期有显著改善。前庭神经鞘瘤患者的颅神经功能的改善对这些临床功能状态具有重要意义。在这一点上，我们想强调的是，贝伐单抗应该被认为是对短期使用地塞米松(1周，每6小时4毫克)无效的有明显症状性水肿的早期适应证。它也可以考虑用于不能使用类固醇的有合并症的患者，如失控的糖尿病、肌病和精神病（neuropathy）。本研究的基本目的是确定开始贝伐单抗的适应证并确定治疗的终点。在我们的研究中，我们严格限制对GKRS治疗后出现使用皮质类固醇治疗是难以治愈的症状性水肿的患者使用贝伐珠单抗。只有当脑水肿对贝伐单抗无反应且患者仍有症状时才考虑手术减压。在我们的研究列中，有2例患者对贝伐珠抗没有反应，由于明显的肿块占位效应，需要手术减压。要回答的关键问题是使用贝伐单抗的时间范围和最大剂量，在个别病例中应考虑手术干预。Yomo等人在报道治疗有症状的脑转移瘤的经验中强调，患者的功能状态是开始使用贝伐单抗后预测预后的非常重要的因素。一旦发生直接损伤，即使贝伐单抗后有良好的放射影像学反应，也很难实现良好的功能恢复。同样，我们观察到使用贝伐单抗前的功能状态是功能预后的重要指标。贝伐单抗的放射影像学反应本研究的独特之处在于，不同的良性肿瘤和血管畸形患者在GKRS后出现脑水肿。考虑到本研究的混合病变和相对较长的随访期，这些数据为贝伐单抗治疗放射性脑水肿（RIBE）的良好作用提供了证据。治疗持续时间治疗时间取决于病人对贝伐珠单抗的临床放射学反应。在我们的病人中，我们持续使用贝伐珠单抗平均7次。有意思的是，贝伐单抗可以在短期内改善放射影像学和临床表现;然而，在没有强化治疗的情况下，也存在疾病进展的机会，即所谓的“假性反应”。假性反应可能导致在没有放射影像学恶化的情况下延迟局部衰竭的诊断。本文为贝伐单抗治疗的时机选择提供了依据。本研究强调过早停用贝伐单抗后放射性脑水肿（RIBE）复发的问题，并论证了贝伐单抗二线治疗在部分患者中的价值。复发可以用药物浓度降低来解释，贝伐单抗的半衰期为20天(范围= 11-50天)贝伐单抗的并发症高剂量贝伐珠单抗存在出血、脑梗死机会增加、蛋白尿、高血压、初始阳性反应后无论是否继续治疗都会出现恶化/反弹现象等缺点。Jeyarethna等人报道了一名先前反应良好的接受贝伐单抗治疗的患者的临床放射影像学延迟恶化，原因是血管过度减少的副作用。贝伐单抗也通过阻碍新生血管的形成来延缓伤口的愈合。另一方面，Levin等报道50%使用贝伐单抗治疗的患者会发生深静脉血栓和上矢状窦血栓等显著毒副作用。在我们的研究中，我们发现了一些以前没有报道过的并发症，这可能只是一个偶然的发现。1例患者在第七周期贝伐珠单抗治疗后出现痔疮，停止治疗后症状有所改善。另一名患者在第二轮贝伐珠单抗治疗后出现丘疹性荨麻疹，不需要停止治疗。一名年轻女性患有多发性颅内病变，出现了自杀和抑郁的想法，因此短期内需要使用氯硝西泮（Clonzepam）和依他普仑(Escitalopram）。2例患者在最初的良好反应后停用贝伐单抗后出现症状恶化。本组患者均未出现出血症状[表1]。结论贝伐单抗在SRS治疗放射性脑水肿（RIBE）的治疗中有一定的作用。需要精心设计的随机对照的前瞻性试验来建立治疗这一可怕并发症的治疗理方案。有必要将放射性脑水肿(RIBE)与放射性脑水肿（RN）区分开，因为放射性脑水肿(RIBE)是一种相对良性的状态。本研究通过长期随访验证死亡·基于协议的剂量方案贝伐单抗的益处。
|
