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美罗培南在CRE治疗中的地位如何?听听专家怎么说……

 板桥胡同37号 2020-07-13

近10年来,耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)在全球范围内快速播散。流行病学资料显示,我国 CRE 平均检出率为4 例 /10000例患者,2018年全国细菌耐药监测报告肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为10.1%,较2017年上升了1.1个百分点。2019年CHINET中国细菌耐药监测结果显示,我国三甲医院中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率达到25%左右。

CRE耐药可能有以下机制,包括产碳青霉烯酶、高产 AmpC头孢菌素酶或超广谱β-内酰胺酶合并孔道蛋白缺失/表达降低导致的外膜通透性降低,以及碳青霉烯类药物作用位点 PBP蛋白改变等。其中产碳青霉烯酶是CRE的最主要耐药机制,导致碳青霉烯类药物的使用减少。

与此同时,一些对CRE具有抗菌作用的新型抗菌药物的问世也让碳青霉烯类药物的治疗地位进一步下降,从而产生这样的观点:碳青霉烯类药物不应该再被用于CRE的治疗。而实际上这种观点对于以美罗培南为代表的碳青霉烯类药物在CRE治疗中的地位有失公允。笔者对美罗培南在CRE治疗中的地位持以下观点:


一、喜新勿厌旧

头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/雷利巴坦、头孢地尔、艾拉环素、拉唑米星等具有抗CRE活性的药物问世(表1),为医生治疗CRE提供了新的选择。

 表1:具有抗CRE活性的药物

许多国内外指南对这些新型药物给予推荐,众多临床研究瞩目于这些新型药物取得的良好疗效。但是不能忽视的是这些新型药物存在的问题:诸如头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶的肠杆菌、美罗培南/法硼巴坦对产金属酶或产OXA-48酶的肠杆菌无效;耐头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、耐拉唑米星等的肠杆菌产生等。

此外,这些新型药物对重症感染的疗效及安全性尚待进一步评价。美罗培南的药代动力学/药效学(PK/PD)方面的研究多,数据较全面,安全性得到很好的评估。

二、多多益善

第一个“多”是指多药联合。

因为CRE感染的难治性及致死率高,所以国内外指南均提出联合治疗是应对 CRE 感染的有效措施。INCREMENT 研究结果显示,在治疗高死亡风险CRE 患者时,联合治疗能够显著改善其存活率。

一项纳入302例CRE感染重症患者的队列研究结果显示恰当、联合抗菌治疗方案,有效降低CRE感染重症患者的全因死亡风险。目前存在多种联合方案治疗CRE重症感染,根据不同情况的推荐建议:

1.对某种β-内酰胺类敏感(根据敏感性试验),推荐:基础方案:(首选)头孢他啶/阿维巴坦或美罗培南/法硼巴坦;优选:美罗培南或头孢他啶或氨曲南,联合以下2种药物:多黏菌素,替加环素,氨基糖苷或磷霉素。

2.对所有β-内酰胺类耐药(含美罗培南MIC>8mg/L的菌株)或至少对2种药物敏感(包括多黏菌素),推荐:基础方案:多黏菌素,联合以下药物:替加环素,氨基糖苷类(具有高肾毒性)或磷霉素。

3.对所有β-内酰胺类和多黏菌素耐药但至少对2种药物敏感,推荐:基础方案:替加环素或氨基糖苷类,联合以下药物:替加环素或氨基糖苷类、磷霉素。

4.耐药或仅1种抗菌药物敏感:美罗培南联合厄他培南或头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南或联合其他任何具有活性药物。若有在研显示有效的药物,可考虑使用;可在体外验证联合方案是否具有协同作用。

第二个“多”是指高用药剂量。

重症感染患者体内代谢常发生变化,导致含碳青霉烯在内的多种抗菌药物血药浓度改变,应根据药代动力学/药效学(PK/PD)数据优化抗菌药物治疗方案。MIC值和抗菌药物浓度两个变量的比值(如T>MIC、 Cmax/MIC、 AUC/MIC等)决定抗菌药物达标率的大小和变化,MIC值与抗菌药物浓度任一变量变化均会引起抗菌药物达标率的变化。

如果MIC增加,那么抗菌药物浓度也必须相应增加,否则就不能达标,因此可以看出MIC决定抗菌药物的种类、剂量、给药间期和临床给药方式(传统、延长和持续输注),是抗菌药物个性化治疗的基础。联合治疗方案推荐也是基于MIC 考虑。目前,常用高剂量治疗CRE感染的抗菌药物有多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类(表2)。

表2:CRE治疗方案选择

多黏菌素被认为是治疗CRE感染的利器,但治疗剂量多黏菌素的血浆浓度与MIC值差值较小。随着药物剂量的增多,肾脏及神经系统毒性的发生率也随之升高,治疗费用亦然。此外,2020年CLSI M100文件确定了黏菌素和多黏菌素B对肠杆菌目的MIC折点,没有敏感的折点,只有中介(≤2 mg/L)或者耐药(≥4 mg/L),给临床医生的选择增加了困难。

替加环素目前推荐用法是负荷剂量 200 mg+ 维持剂量 100 mg q12h,对于非血流感染的CRE治疗效果较好,但是存在超说明书应用及治疗费用高的问题。

2017年欧洲感染和临床微生物协会(ESCMID)调研显示:碳青霉烯联合方案(联合多黏菌素或替加环素)是最常用的双联合方案之一。一项在意大利5家医院开展的为期4年(2010–2013)的回顾性队列多中心研究,共纳入661例产KPC肺炎克雷伯菌感染引起的成人血流感染、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染或其他部位感染的患者,评估不同治疗方案对患者14天死亡率的影响。

研究结果显示:含美罗培南联合治疗方案显著降低不同类型的KPC感染患者(脓毒性休克、APACHE III评分≥15、不恰当初始治疗)的死亡风险。

碳青霉烯治疗CRE感染理想PK/PD指标是100%T>MIC,强效PK/PD指标是100%T>4*MIC,可通过增加剂量、增加给药次数、延长输注时间来提高%T>MIC。但是以美罗培南为代表的碳青霉烯类药物存在使用剂量可调整范围广、实时药物监测(TDM)实施较难、剂量增加后安全性评估等问题,一定程度上限制了碳青霉烯类药物的使用。

三、尽善尽美

既往研究表明,当CRE菌株(MIC)≤ 8 mg/L 时,临床医生通常在考虑到药物可及性和经济性后选择含碳青霉烯联合方案。而面对耐药菌株MIC值>8 mg/L时,以美罗培南为代表的含碳青霉烯联合方案是否还能继续使用?

2017 年一项研究评价了多黏菌素B与美罗培南联合用药对临床分离的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的体外抗菌作用,结果显示,多黏菌素B和美罗培南联用后,两者的MIC90明显下降:多黏菌素B的MIC90 剂量下降为单药的1/4,而美罗培南的MIC90下降为单药的1/4。可见联合用药可以通过药物之间的协同作用,让MIC值下降,改善药物的敏感性。

此后,欧洲学者利用美罗培南稳态血浆浓度(Css)开发群体药代动力学模型,进行研究,建议对于疑似 CRE 感染患者,在接受TDM的前提下,根据所监测的肌酐(CrCL)水平调整美罗培南的给药方案,使得对于高MIC的CRE的治疗成功率达75%以上。

表3 :MIC指导优化美罗培南给药方案

四、因地制宜

临床医生常有这样的体会,同一种病原体,感染的部位不同,即使MIC相同,治疗效果也存在差异。当见到药物敏感试验提示中介时,临床医生可能就认为中介是不能使用的,或者是认为完全避免使用中介的药物。

2018年欧洲药敏试验委员会(EUCAST)对部分特定感染部位(如非复杂性尿路感染或脑膜炎等),建议使用特定部位折点标准,而且建议将中介敏感的定义更新为药物暴露增加性敏感。2020年CLSI M100文件标注“^”的中介(^)是表示基于药物在尿或其他解剖部位(如上皮细胞衬液)具有浓集的能力,意味着在这种情况下,在浓集的部位是可以用常规剂量的。

根据药物暴露增加性敏感含义,通过提高美罗培南药物暴露(增加剂量/延长输注),可提高药物暴露增加性敏感的MIC值。如常规方案(1g q8h iv 30min),敏感/中介折点:MIC≤2mg/L;大剂量方案的使用需要根据病情的严重程度、感染部位以及病原体的耐药机制来决定何时选用大剂量连续输注美罗培南治疗CRE。增加给药剂量需考虑是否会有额外毒性发生。通过TDM以及目前有限的研究来看,未发现显著增加额外毒性事件。

CRE治疗困难重重,新药上市及临床应用尚有待时间验证。目前,基于PK/PD和MIC值优化给药方案和联合用药,可以使现有的抗菌药物发挥最大的作用。在一定MIC值范围内, 以美罗培南为代表的碳青霉烯类依然是CRE治疗药物的主流选择之一。

专家简介

赵宗珉

副教授、副主任医师,硕士研究生导师

中国医科大学附属第一医院感染科暨辽宁省感染性疾病治疗中心
中华医学会微生物学与免疫学分会临床微生物学组委员
国家卫生健康委抗生素临床合理应用全国普及计划专家
国家卫生健康委抗菌药物合理应用专项治理活动督导组专家
辽宁省药学会抗生素专业委员会委员

参考文献:

[1]Bassetti M, Peghin M, Carnelutti A, Righi E. How Should We Treat HAP/VAP Caused by Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae?. Semin Respir Crit Care Med. 2017;38(3):301-310.

[2]Cojutti P, Sartor A, Righi E, Scarparo C, Bassetti M, Pea F. Population Pharmacokinetics of High-Dose Continuous-Infusion Meropenem and Considerations for Use in the Treatment of Infections Due to KPC-Producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(10):e00794-17. Published 2017 Sep 22.

[3]Pascale R, Giannella M, Bartoletti M, Viale P, Pea F. Use of meropenem in treating carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019;17(10):819-827.

[4]Doi Y. Treatment Options for Carbapenem-resistant Gram-negative Bacterial Infections. Clin Infect Dis. 2019;69(Suppl 7):S565-S575.

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