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作者：徐九洋 李欣遥 沈航 任海涛 范思远 关鸿志
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科 DOI：10.3760/cma.j.cmcr.2020.e00044 引用格式：徐九洋，李欣遥，沈航，等. 抗IgLON5抗体相关脑病一例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2020（2020-06-28）.http://journal./LonkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr.2020.e00044. 基金项目：国家重点研发计划资助项目 （2016YFC0901500） 通信作者：关鸿志，Email:guanhz@263.net 抗IgLON5抗体相关脑病是一种近年来才被报道的、罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。该病既有自身免疫性疾病也有神经系统退行性疾病的特点，临床症状特异性不强，很容易和多系统萎缩、进行核上性眼肌麻痹、家族性致死性失眠等疾病相混淆，本文有助于临床医生提高对该病的认识。对于可疑患者应进行系统的睡眠评估、行血清与脑脊液抗IgLON5抗体检测。抗IgLON5又称为抗IgLON5抗体相关tau蛋白病，是一种以睡眠障碍为突出临床表现，具有抗神经元表面抗原抗体——抗IgLON5抗体的罕见自身免疫性脑炎。国内同道亲切地称之为“龙五”。自2014年首次报道以来，全球确诊病例百余例，国内陆续确诊了约10余例抗IgLON5。早期应用免疫调节治疗对于抗IgLON5病有一定效果，凸显精准诊疗在神经免疫领域的价值，也值得神经变性病领域关注。病史摘要 患者，女，68岁，因“多动、睡眠障碍8年，加重伴走路不稳1年”入院。病程中伴有饮水呛咳、尿频尿急、情绪性格改变。病初考虑“抑郁，睡眠障碍”，予“欣百达”治疗后多动、睡眠障碍无缓解。1年前因走路不稳摔倒致右侧股骨头骨折，此后卧床。个人、家族史无殊。 症状体征 情绪欣快，MMSE 30分，MoCA 25分；双眼左视凝视麻痹、右视粗大水平眼震，口面部肌纤维颤搐和肌律动，构音正常，四肢远端舞蹈样动作，持物后手部不自主运动消失。肌张力正常，肌力5级，四肢腱反射对称引出，病理征未引出；共济运动、感觉系统、植物神经系统正常。 诊断方法 脑脊液常规、生化正常，抗IgLON5抗体 (+) 1:320（血+脑脊液）。多道睡眠监测示严重失眠，仅入睡3.5 min（N1期），血氧饱和度正常。 治疗方法 住院期间予人免疫球蛋白G 20 g ×5 d→泼尼松25 mg qd×7 d→泼尼松20 mg qd+吗替麦考酚酯0.5 g 2次/d治疗原发病，阿普唑仑改善睡眠。 临床转归 住院免疫调节治疗15 d后，自觉尿频尿急症状好转，不自主运动、睡眠障碍缓解。出院后继续服用泼尼松、吗替麦考酚酯，待门诊随访观察长期治疗效果。 适合阅读人群 神经内科；精神科 关键词 IgLON5；睡眠障碍；舞蹈症；凝视麻痹；自身免疫性脑病抗IgLON5抗体相关脑病是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，以睡眠障碍为核心表现，可伴有球部症状、自主神经功能异常、眼球运动异常、舞蹈病、认知功能减退等非特异症状，血和/或脑脊液抗IgLON5抗体阳性。该病于2014年被第一次报道，至今国际上仅有几十例报道，非常罕见，且疾病症状异质性较大。最近1~2年随着抗体检测技术的发展，更多的病例被逐步发现。现报道北京协和医院神经科近期收治的1例女性老年患者，并对相关文献进行复习，以提高神经科和内科医生对该疾病的认识。 患者，女，68岁，因“多动、睡眠障碍8年，加重伴走路不稳1年”于2019年6月17日入院。患者于2011年出现头面部、四肢不自主运动，四肢远端为著；伴性格改变，吞咽固体食物困难。否认构音障碍、饮水呛咳、肌肉抽动、姿势异常。家属诉患者睡眠时梦话多、伴有四肢活动，入睡无困难。当地医院考虑“抑郁、睡眠障碍”，予抗抑郁、营养神经治疗（具体不详）后症状有所减轻，2~3个月后自行停药，此后症状持续存在。2014年出现间断发热伴意识障碍，不伴抽搐，体温最高达39℃，每个月3~5次，口服布洛芬3~4 h后体温下降、意识恢复，约半年后不再发热，未就医。2017年末出现尿频尿急，白天约2 h小便一次，夜晚需小便7~8次。2018年8月睡眠障碍加重、早醒，家属诉睡眠中大喊大叫。同时出现走路时右下肢起步冻结，走路摇晃不稳。当地医院考虑“焦虑伴运动障碍”，予针灸、“欣百达”抗焦虑治疗，症状无好转。走路不稳逐渐加重，2018年末摔倒后右侧股骨头骨折，此后卧床。2019年初出现尿失禁，吞咽困难加重，同时出现饮水呛咳（10次中约2次）。病程中精神一般，睡眠欠佳，食量下降，大便3~4 d一次，近半年口干、吞咽食物需要饮水送服，否认眼干、皮疹、口腔溃疡等免疫色彩，1年来体重下降8 kg。既往：2015年L2椎体压缩性骨折，未手术治疗。个人、家族史无殊。 入院体格检查：身高168 cm，体重53 kg。神清语利，欣快，粗测高级智能正常，MMSE 30分，MoCA 25分。颅神经：粗测视力、视野正常，双眼左视凝视麻痹、右视可引出水平眼震，表情肌、舌肌可见不自主运动（图1A、B），咽反射存在，无构音障碍。运动：双下肢肌肉萎缩，右下肢明显；四肢肌力、肌张力正常，四肢舞蹈样动作、远端著（图1C），持物后手部不自主运动消失。反射：双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（±），均对称引出，未引出病理征。共济运动、感觉系统、脑膜刺激征均（-）。 辅助检查：血常规：白细胞计数6.92×109/L，中性粒细胞比例0.651，血红蛋白106 g/L（参考范围110~150 g/L），平均红细胞体积87.8 fl，血小板计数389×109/L（参考范围100~350×109/L），血涂片正常；尿常规、便常规、便潜血正常；血生化：谷丙转氨酶13 U/L，白蛋白36 g/L，谷草转氨酶15 U/L，肌酐（酶法）48 µmol/L，尿素6.64 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.15 mmol/L，电解质正常。炎症：红细胞沉降率21 mm/h（参考范围0~20 mm/h），C反应蛋白11.43 mg/L（>8.0 mg/L提示急性炎症），免疫球蛋白G 10.21 g/L，免疫球蛋白A 1.98 g/L，免疫球蛋白M 0.71 g/L，补体3 0.970 g/L，补体4 0.194 g/L。凝血：凝血酶原时间11.6 s，活化部分凝血活酶时间25.6 s，纤维蛋白原4.32 g/L（参考范围1.80~3.50 g/L），D-二聚体6.07 mg/L FEU（参考范围0~0.55 mg/L）。代谢：血清叶酸9.4 ng/ml，维生素B12 397 pg/ml。血清自身免疫抗体：抗核抗体（IgG型，ANA）阴性，抗Ro52抗体弱阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗可溶性核抗原（ENA）抗体均阴性。腰椎穿刺：脑脊液无色透明，压力100 mmH2O（1 mmH2O=0.098 kPa），循环通畅。脑脊液细胞学：白细胞总数0.1×106/L，未见明显异常。脑脊液生化：葡萄糖3.1 mmol/L，氯化物126 mmol/L，蛋白0.35 g/L；免疫球蛋白G 31.2 mg/L（参考范围10.0~40.0 mg/L），脑脊液IgG寡克隆区带阳性（血清IgG寡克隆区带可疑阳性），脑脊液特异IgG寡克隆区带阳性。脑脊液抗IgLON5抗体阳性1:320（血清抗IgLON5抗体阳性1:320），脑脊液髓鞘碱性蛋白、抗神经节苷脂抗体、抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体均阴性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体、神经元电压门控钾通道（VGKC）复合体自身抗体、抗Hu、Yo、Ri抗体均阴性。脑脊液病原学检查阴性。头颅核磁平扫：左侧脑室旁、桥脑散在斑点状异常信号，非特异白质改变，双侧海马体积减小，余未见异常。多道睡眠监测：患者严重失眠，几乎整夜未睡，仅入睡3.5 min（N1期），入睡期间可见患者双手似在拿东西；全夜患者经常自言自语，频繁可见翻身和肢体自主活动；夜间血氧饱和度正常。肌电图：未见神经源性或肌源性损害。泌尿系B超：膀胱充盈良好，排尿后膀胱内残余尿量约83 ml。下肢深静脉彩超：右侧小腿肌间静脉血栓形成。眼科检查：未见K-F环，视力、视野、眼底大致正常。 
图1 患者全身不自主运动（嘱患者保持静止时）A：口轮匝肌；B：舌肌；C：右手
明确抗IgLON5抗体相关脑病诊断后，于2019年6月27日起予静脉人免疫球蛋白G（IVIG）20 g×5 d治疗，序贯泼尼松25 mg qd口服，1周后减为20 mg qd口服，联合吗替麦考酚酯（MMF）0.5 g，2次/d治疗，辅以补钙、补钾、营养神经、护胃治疗。睡眠障碍方面，予阿普唑仑口服。下肢静脉血栓方面，予低分子肝素（克赛）4000 U q12h皮下注射。 患者于2019年7月11日出院，面部、肢体不自主运动较前明显减少，自述夜间可以入睡，家属述夜间喊叫较前减少，左侧凝视麻痹、右侧水平眼震同入院，嘱出院后继续泼尼松、MMF治疗，泼尼松逐渐减停（每周减量5 mg）。出院后3个月电话随访（2019年10月7日），患者述出院后1个月时减停泼尼松，并同时自行停用MMF，自觉不自主运动、睡眠障碍大致同出院，因持续卧床未复查泌尿系B超。嘱泼尼松15 mg，1次/d，MMF 0.5 g，2次/d口服维持治疗，待门诊随诊观察长期治疗效果。 抗IgLON5抗体相关脑病简称抗IgLON5抗体病（anti-IgLON5 disease）是一种由抗IgLON5抗体介导的以睡眠障碍为核心症状，伴其他神经系统症状，以及Tau蛋白沉积的神经系统疾病，最早于2014年被报道[1-2]。Gaig等[3]总结了目前报道的所有抗IgLON5抗体病例的临床特点：以中老年发病为主，高发年龄50~70岁，隐匿起病，慢性病程，从发病到确诊的中位时间为2.5年，约1/5的患者也可出现快速进展，通常没有前驱肿瘤或自身免疫疾病史。近年来，随着自身抗体检测技术的发展，全球发现病例数正在不断增加（约70例左右），2016年北京协和医院任海涛等报告了国内首例患者，之后国内又有陆续个案报道[4-7]。随着人们对该病的认识深入，该病的疾病谱正在被不断拓展。临床表现方面，睡眠障碍是抗IgLON5抗体病起病时最常见的表现（占90%以上），通常为家属发现患者说梦话、睡眠中多动，语言多不清晰，少有伤害性行为，患者本人对上述情况通常并不知情，仅主诉睡眠质量差、早醒，可伴有睡眠呼吸暂停（95%）、失眠（70%）和日间疲惫感（60%）[2, 8-10]。多道睡眠监测通常发现非快速动眼期（NREM）和快速动眼期（REM）均有睡眠异常（parasomnia），视频多道睡眠监测的典型表现在Gaig等的文章中有详细的总结阐述[8-9]。其他常见神经系统症状包括球部症状（90%）、步态异常（70%~75%）、运动障碍[（60%~65%，包括舞蹈症（10%~30%）、震颤麻痹、口面部不自主运动等]、自主神经功能障碍（45%~65%）、认知功能障碍（40%~60%）、眼球运动异常（25%~35%）等[3]。这些非特异神经系统症状通常为患者就诊原因，它们可以不同形式的组合出现在疾病发展的各期当中，需要接诊医师与各类神经系统疾病相鉴别，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）、重症肌无力、运动神经元病、核上性麻痹（PSP）、多系统萎缩（MSA）、亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）、Whipple病、僵人综合征（stiff-person syndrome）等。其中MSA表现为构音不清、走路不稳，也可有严重的睡眠障碍、睡眠呼吸暂停和喘鸣，与本病类似；但MSA常有典型的共济失调或帕金森综合征表现以鉴别。此外，本病亦可合并白癜风等其他系统性自身免疫性疾病[11]。IgLON5是一种在神经细胞表面特异表达的粘附分子，其功能尚不完全清楚。最初的两例尸检病例中观察到患者下丘脑和脑干被盖区有神经元变性以及磷酸化Tau蛋白沉积[1]，其中网状系统、桥脚核、疑核等部位损伤与睡眠障碍、步态异常、球部症状有关联。随后Gelphi等[12]进一步总结发现神经系统无明显炎症细胞浸润，类似神经系统变性疾病特点。与其他作用于细胞表面抗原的抗体不同（如抗NMDAR抗体），抗IgLON5抗体并不引起急性脑炎症状，而是更偏向慢性的神经退行性疾病。分子机理方面，目前认为致病性抗体介导了IgLON5分子不可逆地从细胞表面减少[13]。IgLON5分子的减少与磷酸化Tau蛋白沉积、疾病发展之间的关系尚待研究。研究发现抗IgLON5抗体相关脑病的发病与携带HLA-DRB1*1001 和（或）HLA-DQB1*0501基因相关[1-2]，但很遗憾本例患者未进行基因检测。由于抗IgLON5抗体病的两面性——既有自身免疫性疾病也有神经系统退行性疾病的特点，是否使用免疫调节治疗尚有争论。中华医学会神经病学分会《自身免疫性脑炎诊治专家共识》中指出，糖皮质激素（静脉冲击序贯口服激素，轻症可直接采用口服激素）和IVIG（总量2 g/kg体重，分3~5次静脉滴注，重症或复发者可重复治疗）是自身免疫性脑炎的一线治疗方案，适用于多数患者；对于复发及难治性患者，可以使用吗替麦考酚酯（1~2 g/d）等口服免疫抑制剂[14]。但对于抗IgLON5抗体相关脑病的治疗，《专家共识》中并未给出具体的建议。在最初国外抗IgLON5抗体相关脑病的报道中，糖皮质激素、免疫抑制剂、IVIG的治疗效果并不理想，8例患者中仅1例在接受免疫治疗后临床症状改善[1]，但随后的报道中免疫治疗有效率有所提高（7/9）[10]。最近的一篇系统综述总结了46例患者对于免疫治疗的反应，发现43.4%的患者在接受免疫调节治疗后至少一项临床症状获得了改善，并且联合免疫治疗的效果（66.6%）高于单药治疗（31.8%）[11]。对于免疫治疗的不同反应可能与疾病的发展阶段相关，一旦发生神经细胞不可逆损伤，免疫调节治疗的作用可能有限。结合我们此前收治的3例抗IgLON5抗体相关脑病病例，我们认为对于新诊断的患者，一线免疫治疗是可行的，并可联合长程免疫抑制治疗[7]。但鉴于目前病例数有限，尚不能得到最终结论。下面对病例进行简单的总结。病例特点：本例患者为老年女性，隐匿起病，慢性病程，症状逐渐加重、有波动。主要临床表现为睡眠障碍、舞蹈样不自主运动、核上性眼肌麻痹及水平震颤、球部症状、步态异常、排尿困难。诊断要点：定位诊断考虑桥脑或额中回后部、椎体外系、植物神经系统受累。定性诊断方面，结合血清、脑脊液抗IgLON5抗体高滴度阳性，考虑抗IgLON5抗体相关脑病诊断。主要鉴别诊断及要点：该患者的鉴别诊断需要考虑棘红细胞增多症、亨廷顿病、肝豆状核变性、MSA、PSP，入院期间已完善血涂片、HD基因、眼科评估、头颅核磁等检查以鉴别。此外，未发现肿瘤及感染性疾病相关证据。诊疗经过及发展：住院期间予IVIG（总量2 g/kg体重）、口服小剂量激素[泼尼松0.5 mg/（kg·d）]、MMF（1 g/d）治疗后，不自主运动明显减少，患者自觉睡眠障碍、排尿困难较前改善，提示免疫调节治疗可能有效。患者出院后症状未进一步缓解，可能与激素用量不足及自行停药有关。已嘱继续免疫调节治疗，待门诊随访观察进一步治疗效果。抗IgLON5抗体相关疾病仍然是一类罕见的神经系统疾病，仍有许多神经科医师并不了解该病。当患者出现神经系统变性病表现，但并不符合诊断标准或有非典型临床表现时，应当注意询问并重视患者的睡眠障碍问题，并进行系统的睡眠评估、行脑脊液或血清抗IgLON5抗体检测。
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