 哪些宿主和菌群产物可调节肠道屏障功能？Gastroenterology——[17.373] ① 鉴定出可破坏TJ的10种分泌蛋白（IL-15等）、3种菌群代谢产物（腐胺等），以及可增加TJ完整性的4种分泌蛋白（IL-21等）、3种菌群代谢产物（牛磺酸等）；② 腐胺可恶化小鼠的结肠炎，增加肠道通透，降低结肠跨膜电阻，增加肠系膜淋巴结中的模式识别受体配体，降低结肠长度，减少生存期；③ 并增加小鼠肠道及粪便中的活鼠柠檬酸杆菌，促进细菌与结肠上皮的粘附，提升结肠组织中的炎症因子水平；④ 牛磺酸可抑制腐胺诱导的TJ破坏及炎症恶化。 【主编评语】 来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，将CaCo-2细胞及T84细胞与LPS、TNF、组胺、受体拮抗剂、分泌蛋白文库、菌群代谢产物及药物等共培养，通过成像技术筛选可改变上皮紧密连接（TJ）及粘着斑形态的分子，鉴定出了一系列可破坏TJ或增加TJ完整性的分泌蛋白、菌群代谢产物及FDA已批准的药物。选取可破坏TJ的腐胺及可稳定TJ的牛磺酸在小鼠中进行验证，发现腐胺可促进致病菌感染、恶化结肠炎并降低生存率，而牛磺酸可抑制腐胺诱导的表型。（@szx） 【原文信息】 High-Throughput Screen Identifies Host and Microbiota Regulators of Intestinal Barrier Function 2020-07-08, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.003 PTPN2调控巨噬细胞-肠道上皮细胞互作以增强肠道屏障功能Gastroenterology——[17.373] ① M2巨噬细胞可增加IEC中的TCPTP（PPN2编码的蛋白）以增强IEC的屏障功能；② 敲除IEC或巨噬细胞中的PTPN2，可增加IEC屏障的通透性；③ 在髓系细胞特异性敲除PTPN2的小鼠中，炎症性巨噬细胞显著增加，结肠巨噬细胞中的IL-6表达增加，结肠通透性增加，结肠跨膜电阻降低；④ IL-6阻断抗体可逆转PTPN2缺失小鼠的上述表型；⑤ 携带疾病相关PTPN2基因SNP的IBD患者的巨噬细胞，与缺失PTPN2的小鼠巨噬细胞有着相似特征，而IL-6阻断抗体处理也可逆转。 【主编评语】 巨噬细胞如何调节肠道上皮细胞（IEC）的屏障特性尚未明确，非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶2（PTPN2）可保护IEC屏障并调节巨噬细胞功能。来自《Gastroenterology》上发表的一项最新研究，发现IEC或巨噬细胞中缺失PTPN2，均可增加IEC屏障的通透性。小鼠巨噬细胞中的PTPN2缺失，可促进巨噬细胞的M1极化及IL-6的表达，增加结肠通透性并降低结肠跨膜电阻，携带疾病相关PTPN2突变的IBD患者的巨噬细胞也有相似表型，而使用IL-6阻断抗体处理可逆转。该研究提示，PTPN2可通过调节IEC-巨噬细胞的互作，从而维持肠道屏障功能。（@szx） 【原文信息】 PTPN2 Regulates Interactions Between Macrophages and Intestinal Epithelial Cells to Promote Intestinal Barrier Function 2020-07-06, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.004 塑造IBD肠道菌群的遗传因素Gut——[19.819] ① 分析525名IBD患者和939名对照的宿主全外显子和粪便宏基因组，发现IBD相关基因（MYRF、IL17REL、SEC16A和WDR78）或免疫相关基因（CABIN1）的常见基因变异与肠道菌群特征的新型关联；② 鉴定出5个基因（GPR151、CYP2D6、TPTE2、LEKR1和CD160）的罕见和有害变异，可能参与调控肠道菌群；③ IBD患者肠道菌群中厚壁菌门（普拉梭菌等）丰度下降，而变形菌门（大肠杆菌等）扩张；④ 免疫系统中常见和罕见遗传变异或是塑造肠道菌群的关键因素。 【主编评语】 肠道微生物群和宿主遗传在炎症性肠病（IBD）的发病机制中具有重要作用，这两个因素之间的相互作用及其在IBD病因中作用需要进一步研究。《Gut》近期发表的文章，揭示出免疫系统相关的常见和罕见遗传变异或是塑造肠道菌群的关键因素，或为发展疾病治疗新方法提供机制原理。（@爱的抉择） 【原文信息】 Whole exome sequencing analyses reveal gene–microbiota interactions in the context of IBD 2020-07-10, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319706 吴浩等：前驱糖尿病及2型糖尿病患者的肠道菌群变化Cell Metabolism——[21.567] ① 1011名受试者作为发现队列，484名受试者作为验证队列；② 糖耐量受损（IGT）、复合性糖耐量受损（CGT）及T2D患者的肠道菌群总体组成发生变化，但空腹血糖受损患者的菌群组成无显著变化；③ 基于胰岛素抵抗，可显著区分CGT/T2D患者与血糖正常者；④ 在前驱糖尿病及T2D患者的肠道菌群中，部分产丁酸盐细菌减少，丁酸盐生物合成相关基因的丰度降低；⑤ IGT、CGT及T2D患者的肠道菌群功能发生显著改变，分别有89个及66个通路/模块下调或上调。 【主编评语】 《Cell Metabolism》近期发表了来自瑞典哥德堡大学Fredrik Bäckhed团队（吴浩博士为共同一作）的一项横断面研究结果，纳入了近1500名未接受过降糖治疗的瑞典受试者，其中包括血糖正常者、不同阶段的前驱糖尿病患者及2型糖尿病（T2D）患者，分析糖尿病与肠道菌群之间的关联，发现部分阶段的前驱糖尿病患者及T2D患者的肠道菌群组成及功能发生显著变化，包括产丁酸盐细菌的减少及丁酸盐合成功能的降低，而菌群的变化与胰岛素抵抗（而非空腹血糖）显著相关。（@szx） 【原文信息】 The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes: A Population-Based Cross-Sectional Study 2020-07-10, doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.011 仁济医院：中国人肠上皮细胞中的新冠病毒入口基因表达情况Signal Transduction and Targeted Therapy——[13.493] ① 近期10%的新冠病毒患者出现消化道症状，预示病毒可能通过消化系统感染人；② 对6名中国人结肠组织进行单细胞RNA-seq，包括正常、结直肠腺瘤（CRA）和结直肠癌（CRC）样本；③ ACE2等6种新冠受体基因主要富集表达于上皮细胞，从正常到CRA再到CRC样本，受体基因阳性的细胞比例逐渐升高，提示癌症患者可能更易感染新冠病毒；④ 病毒感染、炎症和细胞因子信号等通路基因与ACE2等受体基因共同上调，且新冠重症患者血液中IL6 和TNF-α更高。 【主编评语】 上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远、洪洁和团队，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表文章，纳入中国的健康对照、结直肠腺瘤和结直肠癌患者各2名，利用单细胞RNA测序技术分析结肠组织的转录组，绘制出中国人的肠道基因表达谱。揭示出肠道上皮细胞富集表达新冠受体基因ACE2等，并同步上调病毒感染、炎症和细胞因子等通路基因。（@爱的抉择） 【原文信息】 Single cell transcriptome revealed SARS-CoV-2 entry genes enriched in colon tissues and associated with coronavirus infection and cytokine production 2020-07-08, doi: 10.1038/s41392-020-00237-0 Nature Reviews：肠道上皮细胞死亡对肠道炎症的影响（综述）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848] ① 在IBD患者的疾病恶化期间，IEC的程序性细胞死亡（包括失巢凋亡、凋亡、坏死及焦亡）增加，从而破坏肠道屏障；② 坏死及焦亡可促进炎症发生并导致炎症扩散，失巢凋亡及凋亡可抑制炎症的扩散；③ GSDMD及MLKL分别作为执行焦亡及坏死的2种宿主蛋白，通过形成膜孔，从而导致胞内物质的渗漏及细胞死亡；④ 根据细胞死亡模式的不同，死亡细胞产生的因子可触发代偿性增殖，以替代炎症期间丢失的细胞，这一过程可影响肠纤维化及结直肠癌的风险。 【主编评语】 在IBD及感染性结肠炎等肠道疾病中，肠道上皮细胞（IEC）的死亡速率增加可导致肠道上皮屏障的破坏。《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道上皮细胞程序性死亡的各类方式，以及不同的细胞死亡方式对肠道屏障损伤及修复的影响，并讨论了细胞死亡在肠道慢性炎症及感染中的作用，最后提出了调控细胞死亡或是未来治疗IBD及结直肠癌的潜在策略。（@szx） 【原文信息】 Cell death in the gut epithelium and implications for chronic inflammation 2020-07-10, doi: 10.1038/s41575-020-0326-4 研究肠道炎症组织病理学的新工具Gastroenterology——[17.373] ① 研发出3种成像通道的多光子内窥镜（MPEM），更精确地对不同细胞类型进行识别；② 利用DSS诱导的急性结肠炎和T细胞诱导结肠炎模型，对MPEM、多光子显微镜（MPM）和H&E进行对比；③ MPEM和荧光成像具有可比性，和H&E组织病理学的结果具有一致性，可准确量化疾病活动性指标——多光子结肠炎评分和隐窝密度；④ T细胞诱导结肠炎中肠道上皮层紊乱、非上皮细胞增多，与DSS模型相比，深层组织的隐窝结构保持完整，和H&E组织学和体外MPM结果一致。 【主编评语】 与共焦激光内窥镜相比，多光子内窥镜（MPEM）可在合理的穿透深度下实现细胞分辨率级别的无标记成像。《Gastroenterology》上发表的文章，研发出3种成像通道的多光子内窥镜能更精确地对不同细胞类型进行识别，或将助力肠道病理学发展。（@爱的抉择） 【原文信息】 Label-Free in vivo Histopathology of Experimental Colitis via Three-Channel Multiphoton Endomicroscopy 2020-06-13, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.081 Nature子刊：c-FLIP调控NKp46 ILC发育，抑制肠道炎症Nature Communications——[12.121] ① NKp46 ILC调控组织内稳态和抗微生物免疫反应，IL-7和IL-15等调控ILC的发育和功能；② 抗凋亡分子c-FLIP对IL-7/IL-15依赖的NKp46 ILC1（包括传统的自然杀伤细胞cNK）和ILC3的产生至关重要；③ 细胞因子诱导STAT5磷酸化导致c-FLIP上调，保护NKp46 ILC的发育免受TNF诱导凋亡的影响；④ NKp46 ILC中特异性失活c-FLIP导致IL-7/IL-15依赖的NKp46 ILC全部丢失，诱发早期慢性结肠炎和微生物紊乱；⑤ 缺失cNK而不是NKp46 ILC1/3，加剧急性结肠炎。 【主编评语】 最近发表在《Nature Communications》的文章证明，抗凋亡分子细胞FLICE样抑制蛋白c-FLIP对NKp46 cNK/ILC1、ILC3的发育和随后cNK对肠道炎症的保护都至关重要，而且c-FLIP的作用不能被其他途径所补偿，是非冗余的。（@爱的抉择） 【原文信息】 c-FLIP is crucial for IL-7/IL-15-dependent NKp46 ILC development and protection from intestinal inflammation in mice 2020-02-26, doi: 10.1038/s41467-020-14782-3 Cell子刊：GM-CSF调控肠道巨噬细胞的防御及愈伤功能Cell Reports——[8.109] ① GM-CSF驱动肠道巨噬细胞的成熟，促进其M1极化并抑制其M2极化；② 在肠道感染及肠道炎症期间，ILC3是GM-CSF的主要来源；③ GM-CSF依赖性的巨噬细胞极化可通过正反馈回路，促进ILC3的活化，并增强Th17免疫应答；④ GM-CSF增强巨噬细胞的炎症及抗菌功能，在感染期间起到保护性作用，但又能够驱动炎症性结肠炎的发生；⑤ GM-CSF抑制巨噬细胞的愈伤功能以减少肠纤维化；⑥ IBD患者的粘膜活检样本中，ILC及CSF2的表达与M1巨噬细胞的特征呈显著正相关。 【主编评语】 巨噬细胞在肠道免疫中发挥关键作用，但巨噬细胞的过度活化与IBD相关。《Cell Reports》上最新发表的一项研究，揭示了在肠道感染及炎症期间，3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的GM-CSF对肠道巨噬细胞的重要调控作用。在小鼠中，GM-CSF可增强巨噬细胞的抗菌功能，从而在肠道感染中起到保护性作用；但又可通过促进巨噬细胞的炎症应答，驱动肠道炎症的发生发展；同时可抑制巨噬细胞的组织修复功能，以抑制肠纤维化。在IBD患者的活检样本中，可观察到ILC及CSF2的表达与M1巨噬细胞的显著关联。（@szx） 【原文信息】 GM-CSF Calibrates Macrophage Defense and Wound Healing Programs during Intestinal Infection and Inflammation 2020-07-07, doi: 10.1016/j.celrep.2020.107857 |
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