《Journal of Persenalized Medicine》 2020年7月4日在线发表意大利University of Perugia的Lupattelli M , Alì E , Ingrosso G ,等撰写的综述《立体定向放射治疗脑转移瘤：放射性坏死的影像工具和剂量学预测因素Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases: Imaging Tools and Dosimetric Predictive Factors for Radionecrosis.》（doi: 10.3390/jpm10030059.）。
放射性坏死(RN)是脑转移瘤立体定向放射治疗(SRT)后最重要的副作用，据报道发生率为3% - 24%。到目前为止，还没有一致被接受的影像学诊断放射性坏死（RN）的标准，也没有与发生这种迟发效应相关的明确的剂量限制。我们回顾了当前的文献，并对诊断RN的影像学选择和RN发生率相关的剂量学参数进行综述。我们根据PRISMA指南进行了PubMed文献搜索，并确定了截至2019年12月31日的过去十年中发表的文章。在分析诊断工具的数据时，灌注磁共振成像(MRI)似乎非常有用，可以使用相对脑血容量(rCBV)评估病变中的血流，使用相对峰值权重(rPH)评估血管完整性。有必要将形态学与功能成像相结合，以匹配病变形态、代谢和血流的信息。最后，需要连续成像随访。关于放射外科治疗(SRS)的剂量学参数，正常脑的V12 <8cm3和V10<10.5 cm3是最可靠的预后因素，而在大分割立体定向放射治疗（HSRT）中，V18和V21被认为是RN的主要预测独立危险因素。引言脑转移瘤是颅内最常见的肿瘤，发病率高达35%。人们相当重视癌症患者的生活质量，因为如癫痫发作，局灶性神经功能障碍或基于位置和大小有颅内高压的征象的一些症状的出现。放射治疗在脑转移瘤的治疗中有重要的作用。立体定向放射治疗(SRT)是一种成熟的治疗脑转移瘤患者的治疗方法，它可以通过单次分割(放射外科，SRS)或几次分割(大分割立体定向放射治疗，HSRT)来实现。立体定向放射治疗（SRT）是一种消融性治疗，基于向靶区每次分割提供高剂量，脑内最重要和严重的副作用之一是放射性坏死(RN)，文献报道的并发症发生率为3%至24%。放射性坏死（RN）通常在放射治疗后3 - 12个月发生，但也可发生在之后数年中。从病理生理的角度来看，放射性坏死（RN）似乎是由于放疗引起的组织反应，伴有血脑屏障破坏，导致毛细血管通透性增加和细胞外水肿。此外，出现坏死区和纤维渗出，并伴有血管增厚、血栓形成和血管内闭塞。放射性坏死（RN）可以是无症状的，或者它可以引起一些非特异性症状，如癫痫，认知功能障碍和恶心，这取决于特定的照射区域。从临床的角度来看，放射性是一个多因素的事件，取决于放疗剂量、处方等剂量线、治疗技术、靶体积、照射部位和脑被照射的体积。根据病人和疾病因素的变化来描述RN的风险是很困难的。然而，一些作者清楚地表明，在立体定向放射治疗中，RN与剂量学参数相关，如总剂量，和正常大脑接受特定的Vx(危及器官(OAR)体积受照至少x剂量的百分比)。与RN相关的一个重要问题是肿瘤进展的差异化诊断，这是对脑转移瘤的SRT患者管理的一个关键挑战。事实上，RN可以类似疾病进展，显示辐射损害的增加与周围造影剂增强和周围水肿。皮质类固醇(每日地塞米松28毫克)全身治疗可减少淋巴管周围水肿。抗凝血剂、高压氧治疗和贝伐珠单抗都可以被考虑，但这些治疗的作用尚未明确。传统的影像如计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)在临床中用于鉴别RN和立体定向放射治疗后的局部复发。先进的MRI工具和分子成像模式(例如，正电子发射断层扫描)似乎有助于定义在受照射组织内的RN的区域。目前研究的目的旨在强调在临床实践中用于诊断放射性坏死的可用的成像工具，并分析剂量学参数，这些参数可能影响脑转移瘤SRT治疗患者RN的发生率。材料和方法作者回顾了目前的文献，并对诊断RN的影像学选择和用立体定向放射治疗的脑转移瘤患者RN发病的剂量学参数进行了综述。我们根据首选报告项目和荟萃分析(PRISMA)指南对PubMed进行文献搜索。通过Medline搜索，我们确定了截至2019年12月31日的近十年来发表的文章，并遵循以下选择标准:英文、论文全文、脑转移瘤的诊断和脑转移瘤的立体定向放射治疗。使用了以下Medline术语:脑转移瘤、放射性坏死、假瘤、MRI、正电子发射断层摄影(PET)、针对转移瘤的放射治疗、立体定向放射治疗、放射外科、立体定向消融放射治疗、大分割立体定向放射治疗、分割立体定向放射治疗。两位作者(E.A和M.L.)独立进行研究选择。分歧通过与另外两位作者(G.I.和C.A.)达成共识而得到解决。我们回顾了每一篇文章的完整版本。结果3.1.放射坏死的诊断影像工具对疑似病变的活检及其随后的组织学分析是区分放射性坏死（RN）和肿瘤进展最好的方法，这是目前的金标准。不过, 活检 可能 是困难的， 不仅因为它 是 一 种侵袭性手术，而且因为在手术标本中常见混杂有肿瘤细胞残留和坏死。更具体地说,RN通常引起坏死区域的低细胞性（hypocellularity），有泡沫样巨噬细胞（foamy macrophages）和含铁血黄素吞噬细胞（hemosiderophages），而在肿瘤进展中，细胞增多，核多形性强，这两种情况并存，使得诊断非常具有挑战性。使用新的影像工具的可能允许非侵袭性差异诊断。到目前为止，对于影像学上（iconographic）放射性坏死（RN）的诊断仍没有一致接受的标准，但是由于不同的治疗方法和预后，它与肿瘤进展的区别是非常重要的。以MRI和CT为代表的常规影像学是脑转移瘤患者最常用的随访方法。放射性坏死（RN）和肿瘤复发在MRI上都可以表现为增强的中央坏死性病变的扩大，并在T2加权序列上，伴有周围水肿和一般的肿块占位效应等。区分这两种病理实体的有用信息可以是放射治疗后所经过的时间，因为放射性坏死（RN）在放射治疗后至少三个月发生。其他提示存在的特征包括:脑室周围白质的受累，出现“瑞士干酪”或“肥皂泡样”增强区域，病变体积增大，随后未经任何抗肿瘤治疗而自行缩小。为了定量评估MRI的信息，Daquesada等人在一项放射影像病理学研究中评估了一个名为“病变商(LQ)”的数值参数来区分RN和肿瘤进展。这被定义为病灶在MR的T2加权图像上的低强度区域除以对比增强的T1加权图像上的区域。在RN中，LQ被认为小于0.3，在肿瘤复发中LQ大于0.6；数值范围从0.3到0.6被认为是RN和持续的肿瘤的结合。作者发现，高LQ的预测值对RN具有高敏感性和高特异性，但对单纯的持续肿瘤或两者的结合则不具备敏感性和特异性。考虑到文献中报道的相互冲突的结果，这个参数需要进一步验证。3.2.弥散和灌注 MRIMRI在肿瘤和坏死的放射影像学特点之间有频繁重叠方面有一些局限性。因此，功能成像引起了人们的极大兴趣，对鉴别诊断有广泛的研究。特别是,弥散和灌注MRI得到评估。最经常得到分析的弥散参数是表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC),是在每个像素（voxel）中对水分子弥散率的测量（water molecules diffusivity）,其依赖于细胞结构以及细胞内结构的存在减慢了水分子的运动。在肿瘤组织中,特点是高细胞性,弥散限制导致弥散信号增加，进而在ADC图像中有信号强度降低。在放射性坏死区域, 由于水分子的运动而导致ADC图像中信号强度的增加有弥散信号的衰减。然而，在临床实践中，这种区别不是那么明确和直接，原因在于如浸润和增殖等混杂因素。然而，ADC值可以为进行鉴别诊断提供有用的信息。另一个在弥散成像中可以评估的参数是组织中随机水分子弥散的描述方向选择性（the directional selectivity）的部分各向异性(FA)。理论上，RN中的FA值应该低于肿瘤中的FA值，因为放射性坏死中正常轴突组织被破坏，而在肿瘤中有支持细胞的破坏。到目前为止，FA的作用是具有探索性的，文献中有相互矛盾的结果。灌注MR的作用也得到研究，因为它提供了有关肿瘤血管分布的信息(图1)。相对脑血容量(rCBV)是灌注中最常用的参数，它在肿瘤复发中比在RN中有更高的值，因为在肿瘤组织里面有新生血管形成。Mitsuya等在分析中提出以2.1作为rCBV阈值，具有较高的敏感性和特异性，虽然他们认为这些值必须谨慎应用。在对比增强过程中用相对峰值权重(relative peak weight, rPH)测量到的信号强度的最大变化与rCBV密切相关，在肿瘤复发中显示的相对峰值权重高于放射性坏死（RN）中。第三个经常用于灌注成像的参数是信号强度恢复的百分比(PSR)，在测量对比剂泄漏时，其反映血脑屏障的完整性。肿瘤复发的特征是异常和渗漏的血管;因此，与RN相比PSR较低。Barajas等人报道的值>76.3%,作为 PSR截断值定义放射性坏死（RN），具有较高的敏感性和特异性。通过磁共振光谱(MRS)得到的组织内代谢成分的信息可以用于鉴别诊断。文献分析中的主要代谢物为N -乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、脂质和乳酸，导致肿瘤复发的Cho-Cr和Cho-NAA比值高于RN。虽然坏死和肿瘤共存是一个混杂因素，但升高的脂质-乳酸峰值似乎是更典型的放射性坏死（RN）。到目前为止，没有文献研究严格支持MRS的效用和可靠性。
图1.a)增强T1加权磁共振成像(MRI)显示乳腺癌左岛叶皮质转移瘤SRS治疗(20Gy)一年后疑似局部复发；(b)由于岛叶皮层组织内新生血管的形成，相对脑血容量(rCBV)增加，灌注研究提示疾病进展。
3.3.核医学成像在核医学影像学方面，PET得到了广泛的评价。最常用的示踪剂是氟脱氧葡萄糖(FDG)，但其用于区分肿瘤复发和RN的应用受到正常皮质摄取FDG的限制，这降低了区分两种病理实体的准确性。已对评价其他放射性示踪剂，如3,4-二羟基-6-(18)F -氟-l-苯丙氨酸((18)F-FDOPA)、O-(2-[18F]氟乙基)- l-酪氨酸(18F- FET)和碳11标记的蛋氨酸(11C-MET)做了许多努力。特别是11C-MET似乎是一个非常有趣的示踪剂。由于蛋白质合成与细胞增殖密切相关，肿瘤的11C-MET浓度一般高于健康脑的。它的摄取是通过独立于钠通道之外的主动转运进入肿瘤细胞中，其依赖于反映细胞内氨基酸代谢的浓度梯度。在放射性坏死（RN）中，由于血脑屏障的破坏，细胞外空间有11C-MET的被动分离。因此，在肿瘤复发中11C-MET摄取通常高于RN。Glaudemans等人指出11C-MET-PET在鉴别放疗后肿瘤复发方面很有用，诊断准确率在82% - 94%之间。为了区分肿瘤复发和RN之间的差异，Garcia等量化了高级别胶质瘤感染并接受术后放疗患者的11C-MET-PET数据(背景SUV max/SUV mean )。他们发现，SUV病变/背景在肿瘤复发中为2.79+1.35，在放射坏死中为1.53+0.39 (p<0.05)。然而，MET-PET也可以给出假阳性和假阴性。总之，活组织检查是鉴别诊断的金标准。然而，它并不总是可行的，而且经常需要多模态成像。形态成像不足以区分放疗后肿瘤复发和放射性花式（RN）。有必要将形态学与功能成像相结合，以匹配病变形态、代谢和血流的信息。最后，需要连续成像随访。3.4.与放射性坏死（RN）相关的立体定向放射外科（SRS）剂量学参数立体定向放射治疗对脑转移瘤是一种可行而有效的治疗方法，具有良好的局部控制率(70% - 90%)，但并不适用于所有的患者。例如，对于采用SRS治疗较大的(>2厘米)病变的患者，发生神经并发症的风险很高。脑坏死是最重要的迟发毒性报道，导致2-32%的患者的神经并发症。放射性坏死（RN）可以是有症状的，也可以是无症状的，后者的诊断来自随访的脑MRI。据报道，在SRS照射下的脑转移瘤中，(有症状和无症状)放射性坏死（RN）的发生率高达50%，其发病与SRS剂量、肿瘤体积和病灶位置有关。Flickinger等人证明RN的风险受治疗体积和总剂量的影响。在RTOG9005剂量递增方案中，研究了之前接受全脑放射治疗(WBRT)的患者的SRS剂量，报告2cm、2.1-3cm和3.1-4cm病灶的SRS剂量值分别为24 Gy、18 Gy和15 Gy。一些作者试图识别RN的预测因素，以减少其发生。剂量学参数已被广泛研究(表1)，许多研究已将RN的风险与接受特定剂量10和12 Gy (V10和V12)的正常脑容量相关联。Korytko等人报道，V12值在5 - 10 cm3之间的症状性RN风险为20%，但这种相关性对无症状性RN不显著。在随后的一项系列研究约173个病灶中位剂量为18 Gy，多变量分析确定V10和V12是RN最重要的预测因子，V10>10.4立方厘米和V12 >7.8立方厘米的RN风险率为34。2011年，Minniti等人评估了310例以LINAC为基础的SRS治疗脑转移瘤，报告的RN发生率为24%。多变量分析证明，正常脑容量接受剂量为10和12 Gy与RN的发生密切相关，V12>8.5 立方厘米,风险率>10%； V10>10.2立方厘米，风险率>24%。Sneed等分析了435例用伽玛刀治疗的2200处脑转移瘤。中位病变-影像随访9.9个月，直径从2.1- 5.1 cm的转移瘤1年发生神经并发症的概率为14%，V12 >3.3 立方厘米和V10>4.3立方厘米，1年发生症状性RN的概率为13%。RN起病的中位时间为7.2个月。很少有研究分析转移瘤的位置和RN风险之间可能的相关性。在对131例经SRS治疗的脑转移瘤的回顾性研究中，根据病灶距脑表面的深度确定了3个位置级别(LG)。1级(浅表)包括距皮质5毫米以内的转移灶，2级(深部)包括距皮质5毫米以上的转移灶，3级(中央)包括位于脑干、小脑脚、间脑或基底神经节的转移灶。多因素分析显示LG(中心位置)和V22>2.6 立方厘米为RN的预测因子。对于靶区体积作为RN的预测因子，Koutek等在对271例使用基于LINAC的SRS治疗的转移瘤的回顾性研究中表明，SRS肿瘤前 MRI上肿瘤最大直径与RN有很强的相关性。更具体地说，他们报告了直径0.5 cm肿瘤的一年RN发生率为2.9%，直径0.6 - 1.0 cm肿瘤的一年RN发生率为6.6%，直径1.1 - 1.5 cm肿瘤的一年RN发生率为19.1%，直径≧1.5 cm肿瘤的一年RN发生率为37.8%。表1.立体定向放射外科
3.5.与放射性坏死（RN）相关的大分割立体定向放射治疗（HSRT）剂量测定的参数大分割立体定向放射治疗是基于在少数(2- 5次)分割提供高的总剂量，结合对靶体积大剂量照射的的优势和分割的放射生物学特征。HSRT的放射生物学原理依赖于大肿瘤中含有一定比例的抗辐射乏氧细胞的证据。肿瘤内的再分配和再氧化过程发生在剂量分量之间，增强了缺氧区细胞的杀伤。此外，细胞存活的线性二次模型表明，对于给定的肿瘤损伤水平，分割治疗比单次急性剂量更好地保护了晚反应的健康组织。在临床实践中，HSRT是对关键部位如脑干和大容量靶区(10 cc)转移病灶的治疗，其特点是低毒性和高肿瘤局部控制率。关于HSRT后的毒性，一些作者已经证明，给寡脑转移瘤患者在3 - 7次分割中提供总剂量24-35 Gy，会使他们暴露在约2-10%的RN风险中。HSRT治疗脑转移瘤的最重要的副反应是RN,已经作了许多努力以识别可能预测正常脑损伤的有用的剂量限制(表2),Ernst-Stecken等分析与5次分割，总剂量为30 Gy的HSRT治疗脑转移瘤相关的RN的风险。他们发现，每次分割受照超过4 Gy的正常大脑体积>23立方厘米与发生RN有关(V20>23立方厘米,风险率为70%)。，而V20<23 cm3,风险率为14%; p = 0.001)。Fahrig等人在150例228处脑转移患者中评估了三种不同的HSRT分级方案，:10x4 Gy、7X5 Gy和5X6-7 Gy。治疗相关毒性受到剂量分割和病变体积的影响。对于转瘤>158立方厘米(直径>3厘米，10X4Gy对急性和晚期并发症的治疗效果较好，但肿瘤控制率较其他分割方案低。在对78例脑转移患者的回顾性研究中，他们接受基于射波刀的HSRT(五次分割，31 Gy)， Inoue等发现V14>78立方厘米与RN的风险高度相关。Minniti等人报告V24>16.8立方厘米，V21 >20.98立方厘米作为剂量约束，与3次分割，总剂量为27 Gy的患者的RN相关。在289例接受HSRT (3-9 Gy)治疗的患者中，作者证明V18 >30.2 立方厘米的RN发生率为14%。更具体地说，RN的估计风险率，V18 <22.8 cm立方厘米3为0%;22.8立方厘米<V18<30.2立方厘米为6% , V18>41.2立方厘米 为24%。最终，患者之间的对比分析显示，SRS治疗组的RN发生率比HSRT患者的高，且有统计学意义(20%比8%，p = 0.004)。比较98例脑转移患者中SRS(20Gy)和HSRT(6X6Gy)的RN风险，Kim等人报道HSRT治疗患者的RN风险为5%，SRS治疗患者的RN风险为17% (p <0.05)。在一系列有1-3处脑转移瘤的260例患者中，SRS(20Gy)与SRT(5次分割，25Gy的方案时为2%)相比，具有更高的晚期毒性风险率(14%)。最近的系统综述处理了考虑2 - 5次分割与单次分割的时间表的分割问题，报告了一年的局部控制率为87.3% 相比 80% (I2 = 70.72%)，而RN的数据是非结论性的。这一系统综述的结果反映了文献中关于分割时间表、容积数据和所分析的剂量学参数的巨大异质性。正常大脑受照剂量似乎并不总是RN的危险因素。在最近的一篇关于对55例切除的脑转移瘤术后进行HSRT(5次分割，25-35 Gy)治疗的报道中，未发现RN和特别是V25, V30和V35等体积数据之间的关联。研究表明，PTV内105%、110%和111%的热点与RN相关，HRs值分别为3.64、8.47和6.90 (p = 0.029、p = 0.04和p = 0.038)。表2.大分割立体定向放射治疗
结论在立体定向放射治疗脑转移瘤后，许多研究都集中在放射性坏死（RN）上，确定可靠的诊断工具和特定的预测剂量因子。在诊断方面,对可疑病变的活检是金标准，但这并不总是可行的，且解释可能有时会有困难。因此，序列形态和功能的后续成像是极为重要的。到目前为止，灌注MRI似乎是非常有用的，能用rCBV检查评估病变的血流，用rPH检查血管完整性。这些参数结合形态学MRI有助于在放射性坏死（RN）和肿瘤进展之间进行诊断。在不久的将来，放射组学(基于计算机提取的纹理特征)识别MRI定量模式将提供视觉上无法感知的诊断信息，这将有助于确定所分析病变的影像学表型。例如，Hettal等人，评估1766例在放射性坏死（ RN ）和肿瘤进展之间的鉴别诊断的MRI 放射组学（radiomics）特点临床相关性以及脑转移瘤的立体定向放射治疗的患者。他们发现对放射坏死的预测准确率为75%，对疾病进展的预测准确率为91%。验证放射组学和机器学习的研究是必要的，以及在临床实践中转化经由电脑模拟的结果。放射性坏死（RN）的起病与许多因素有关，但最重要的似乎是受照射的病变体积、总的剂量和分割以及接受特定剂量的脑部体积。更具体地说,后一个参数得到了广泛的研究。关于大分割立体定向放射治疗（HSRT），关于剂量学参数主要是由于治疗方案的异质性，目前还没有形成共识。此外,关于HSRT与SRS对比的文献数据很少。在HSRT中，V18和V21是在三次分割方案中要考虑的主要的预测放射性坏死的独立危险因素。为了减少放射性坏死（RN）的发生，我们建议对正常大脑进行以下剂量限制:V18<30.2立方厘米,V21 <20.9立方厘米。关于SRS,正常大脑 V12 <8立方和V10<10.5立方厘米似乎是大多数研究的和可靠的剂量约束。关于受照射的病变的体积，直径>2厘米的病灶，以及位于中央位置(脑干、小脑脚、间脑或基底神经节)的转移瘤，宜行HSRT治疗。
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