【原】生殖遗传 | 神经管缺陷的遗传咨询

  神经管缺陷（neural tube defects, NTDs）是由于神经管的发生和分化紊乱而导致的出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形，包括无脑儿、脑膜（脑）膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出等多种类型，是自然流产、死胎、死产和围生儿死亡的主要原因之一。

神经管缺陷的病因

神经管是胎儿的中枢神经系统。神经管缺陷，又称神经管畸形，是一种严重的畸形疾病。在胚胎的第15～17日开始，神经系统开始发育，至胚胎22日左右，神经褶的两侧开始互相靠拢，形成1个管道，称神经管。胎儿神经管畸形主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、脊柱裂、隐性脊柱裂等。我国神经管畸形发生率约为4.5/万（2011年），北方较南方高，农村较城市高，秋冬季出生的婴儿较春夏季出生的发生率高。

1. 家族遗传

NTDs属多基因遗传。既往有出生缺陷史或家族畸胎史的妇女，生育NTDs儿风险增高；近亲婚配者子代NTDs的发生明显高于随机婚配者。

2. 饮食和环境因素

母亲早孕期维生素特别是叶酸缺乏可能是导致NTDs的主要原因。妊娠期肉、蛋、豆类缺乏可能与NTDs的发生有关。此外，母体内锰、硒、锌、酮等微量元素的缺乏也可能形成NTDs。饮食多样化，绿叶蔬菜、肉、鱼、虾、较多的地区患病率较低。

其他与NTDs有关的因素：孕早期感冒、服用避孕药与中西药等；孕早期接触射线、噪声、化学物质、农药等；孕期多食干、腌蔬菜及白菜，饮水中硝酸盐含量偏高；有吃发芽土豆史；发芽的土豆含毒性生物碱（茄碱），少量食入对母体无害，但可导致NTDs的食物。

3. 社会因素

孕妇年龄、胎次、肥胖、文化程度与NTDs发生有关，年龄、胎次和产次上升，畸形儿增多。肥胖妇女怀NTDs儿的危险增加近一倍。文化程度越低，NTDs发生率越高。严重的精神刺激是危险因素之一。

神经管缺陷的超声征象

1. 无脑畸形

无脑畸形是前神经管闭合失败引起的，发生率约为 1/1000，为严重的致死性疾病，其主要特征是颅骨穹窿缺如，神经组织外露。超声可早期确诊：缺少颅骨光环，胎儿头端可见“瘤结”样团块状回声，典型表现为“蛙眼征“，常伴有羊水过多。但 MRI 可更好评估多胎妊娠中异常胎儿的大脑发育

2. 颅裂畸形

颅骨部分缺损，由此处可见一囊实性包块往外隆起，内有液性暗区及部分脑组织回声。

3. 脊柱合并不全

胚胎期神经管尾端闭合障碍引起脊柱椎管闭合不全，脊膜或脊髓膨出在一个囊内或完全暴露在外。

神经管缺陷的血清学筛查

AFP主要是由胎儿肝脏和卵黄囊合成 ，经胎盘进入母体。羊水和脐血AFP浓度明显高于母血。母血AFP随妊娠进展逐渐升高，32周左右达高峰后下降。胎儿NTDs、腹壁裂和死胎等孕母血AFP升高；胎儿21-三体、18-三体则降低。

孕16-18周母血AFP≥2.5MoM仅约3%为正常胎儿，90%无脑儿、80%开放性脊柱裂、40%前腹壁缺损。孕10-14周母血AFP筛查神经管缺陷意义不大。

神经管缺陷的MRI检查

MRI有助于识别中枢神经系统的细微改变，脊柱裂的胎儿可能出现脑室增宽、蛛网膜下腔缩窄或消失、小脑疝等改变，其中小脑疝的程度与儿童期癫痫、膀胱功能障碍、丧失独立行走能力等不良预后有关。

神经管缺陷的染色体检查

行介入性产前诊断取羊水或脐血查胎儿染色体，妊娠13周前诊断NTDs者可行绒毛活检。染色体异常占1.8%-16%，常见18-三体和13-三体。染色体非整倍体引起的NTDs多合并其他畸形。

神经管缺陷的基因突变检查

脑膨出可见于Meckel-Gruber综合征，为常染色体隐性遗传病。表现为肾脏增大且有多发囊肿，中枢神经系统畸形（常为枕部脑膨出）、肝脏异常（包括门脉纤维化或导管增生）和多指，致病基因包括MKS1(OMIM：609883)等11个基因。

一些与叶酸和同型半胱氨酸代谢相关的基因多态性或突变可增加NTDs的风险，包括 MTHFR、MTR、MTRR、MTHFD。些外对叶酸不敏感性NTDs，染色体6q的T位点变异和DACT1基因突变与NTDs有关。

妊娠期表现和处理

NTDs可合并羊水过多，孕妇出现腹胀、腹部紧缩感，腹围明显增大，严重时出现气促、呼吸困难。羊水过多可导致胎膜早破、早产等。

约7%无脑儿宫内死亡，20%死亡，多数出生后几天内死亡，无存活的病例。一旦确认立即终止妊娠。

颅裂畸形和脊椎闭合不全的预后取决于膨出物包含神经组织的比例、伴发畸形、是否为综合征。向孕妇及家属解释胎儿预后 ，决定是否终止妊娠。

再次妊娠遗传咨询意见

1. 应用多种维生素可降低NTDs的发生，叶酸能降低60%-70%的NTDs发生。建议孕前3个月及孕早期补充叶酸0.4-0.8mg/d，或含叶酸的复合维生素。对生育过NTD的高危女性，建议每日补充4 mg叶酸。考虑到维生素A的毒性，高剂量叶酸不应从过量的复合维生素中获得。

2. 母血清甲胎蛋白对筛查NTD有效，建议所有孕妇行母血清甲胎蛋白检测。

3. 若胎儿为染色体异常或明确致病基因的遗传综合征，建议下次妊娠行介性产前诊断或PGD助孕治疗。非综合征型NTDs为多基因遗传病。

4. 若胎儿未发现染色体异常或致病基因，下次妊娠行超声筛查。无脑儿在妊娠11-13周可检测出，脊柱裂多在妊娠16周后检测出。如果合并”柠檬头“，超声可早期发现；合并Arnold-Chairi II型脊柱裂者，妊娠11-13周可发现颅后窝结构异常、中脑和脑干后移下移、颅内透明层变窄或消失。