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发病机制
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既往认为电压门控钾通道（VGKC）复合物相关抗体多导致神经性肌强直、Morvan综合征（MoS）和边缘性脑炎，随着对自身免疫性抗体认识的加深，发现致病抗体并非是针对VGKC本身，而是针对VGKC复合物相关蛋白：富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）和接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）。CASPR2是轴突蛋白IV超家族的一种细胞黏附分子，表达CASPR2的自身抗体可导致一系列与年龄相关的、可治疗的临床综合征，表现为周围神经过度兴奋、边缘性脑炎和MoS等。抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎临床罕见，临床表现多样，对免疫抑制治疗反应良好，目前国内外所报道的病例约150-200例，国内报道较少，北京协和医院在279例自身免疫性脑炎的研究中发现CASPR2抗体阳性者占1.8%，本研究总结分析了国内外最新文献，拟从发病机制、临床特点、辅助检查、诊断、治疗和预后等方面对本病进行综述。 1 发病机制 CASPR2（CNTNAP2基因编码）在中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）轴突上表达，与接触蛋白2（TAG-1）相互作用，促进Kv1钾通道在有髓轴突近节侧区（JP）聚集。CASPR2抗体亚型主要是IgG4，与IgG1不同，可能是通过改变CASPR2相关的细胞-细胞相互作用而直接致病。有报道CASPR2抗体患者与人类白细胞抗原（HLA）-DRB1∗11：01相关，表明在发病起始阶段T细胞可能发挥一定作用。CNTNAP2基因突变可能与难治性癫痫、自闭症、智力行为异常等具有一定相关。CASPR2抗体靶向蛋白质细胞外结构域上的多个表位，与CASPR2蛋白上的特定位点的相互作用可以确定致病反应的严重性。 2 流行病学特点 CASPR2抗体脑炎多见于中老年男性，男女比例9∶1，中位年龄为66岁，女性患者少见，且更为年轻化（中位年龄49岁）。这种男性优势的原因尚不清楚，有学者称在老年哺乳动物郎飞结节点处Kv1.2和CASPR2蛋白的重组可能导致中枢与外周神经组织易损性的年龄相关性差异，CNT-NAP2突变相关表型在男性中更常见；也可能是由于男性生殖系统储存和释放该抗体所致，有研究发现部分阴囊积液的患者可出现Morvan综合征。LGI1和CASPR2抗体在儿童中非常罕见，且多可通过其他辅助检查手段确诊。因此不建议对儿童患者行相关抗体筛查。但近年来在局灶性癫痫患儿或MoS患儿中发现CASPR2抗体，证明对年轻患者进行自身抗体筛查仍有一定意义。 3 临床表现 虽有葡萄球菌和病毒感染继发CASPR2抗体脑炎报道，表明感染触发机制可能参与疾病过程，但对其前驱症状仍缺乏研究资料。抗CASPR2抗体脑炎临床谱更为多样化，呈亚急性或慢性病程，有7项主要临床症状：边缘系统症状、小脑性共济失调、周围神经兴奋性增高（肌肉颤搐、痉挛、束颤）、自主神经功能障碍、失眠、神经性疼痛、体重减轻。77%的患者会出现上述7项症状中的3项或以上，61%出现4项或以上，这有别于LGI1或NMDAR抗体阳性相关疾病。当同时累及中枢和周围神经系统时，表现为MoS，为该病特征性的临床表现。其多样性可能依赖于各种因素的影响，包括自身抗体合成位点，抗CASPR2抗体的表位特异性或涉及的IgG亚型。 3.1 边缘系统症状 CASPR2在海马和边缘系统的高表达使机体易受这些自身抗体的影响，表现为癫痫和认知障碍等边缘系统症状。一项前瞻性队列研究表明自身免疫应被视为迟发性癫痫发作患者的重要病因。Irani等研究发现，患有癫痫的4例VGKC抗体阳性患者中50%为CASPR2抗体阳性，而CASPR2抗体阳性患者中10.5%（2/19）患有癫痫。部分CASPR2抗体阳性患者以癫痫为首发症状，有时甚至为唯一的临床表现。随着病情进展，约53%的患者出现癫痫发作，发作类型不一致，全身强直痉挛性发作最常见，也可以单纯部分性发作、颞叶癫痫为主，部分可表现为癫痫持续状态。与LGI1脑炎不同，CASPR2的癫痫患者中并不出现面臂肌张力障碍（FBDS）。尽管经常发作癫痫，只有22.2%的患者发作间期脑电图提示异常。40%的CASPR2患者出现认知障碍，在疾病发展过程中其比例可达80%。患者通常具有显著的自传体记忆丧失，在急性期具有显著的定向障碍；在慢性期，总体认知评分通常有明显改善，但局灶性记忆缺陷可持续存在。三分之一的患者疾病进展可以缓慢到1y以上，且症状相对较轻，容易误诊为痴呆。虽然认知障碍和癫痫发作传统上是分开的，但癫痫发作可能导致认知障碍，频繁发作的癫痫可加重认知障碍。睡眠障碍是该病重要的临床表现，部分患者可以睡眠障碍为首发症状，多表现为严重失眠，并常伴有不自主的肢体运动增多，伴有出汗、心动过速等交感神经兴奋表现，可经免疫抑制治疗后缓解，多导睡眠监测可协助诊治。 3.2 小脑性共济失调 2012年一项研究提出CASPR2抗体可能引起小脑症状，扩展了CASPR2抗体相关疾病临床表现谱。研究表明10%的CASPR2抗体患者可表现为小脑性共济失调，且多表现为脑炎症状。CASPR2在小脑颗粒神经元的轴突中高表达，可能与抗其诱导的神经元电兴奋性变化有关。发作性共济失调（EA）和抗CASPR2抗体阳性的患者中可以观察到神经性肌强直，表明两种疾病中的离子通道功能障碍相似。EA1型是由KCNA1突变引起的，KC-NA1是编码电压门控钾通道KV1.1的基因，CASPR2抗体可间接地改变郎飞结点处KV1.1的功能，这种多态性可能有利于患者发生发作性共济失调。最近报道1例合并CASPR2阳性患者表现为帕金森综合征和共济失调症。帕金森病和共济失调的组合通常表明退行性疾病，如多系统萎缩或脊髓小脑性共济失调-2，但与此不同，CASPR2抗体自身免疫性疾病是一种可治疗的疾。因此对脑炎合并小脑性共济失调的患者应考虑到该病的可能。 3.3 神经性肌强直 神经性肌强直（NMT）是一种罕见的外周神经过度兴奋（PNH）综合征，最早由Hyam Isaacs在20世纪60年代描述，因此又称Isaacs综合征。NMT患者在休息时表现出肌肉抽搐（肌肉萎缩）、痉挛，可由自愿或诱发的肌肉收缩引发，肌肉松弛受损，睡眠时不会消失，是CASPR2患者相对特征性的表现。诊断主要基于典型的临床表现，NMT通常与其他疾病相关，包括小细胞肺癌、胸腺瘤，或合并自身免疫性疾病（如原发性干燥综合征）。NMT的对症治疗涉及抗惊厥药包括苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪和乙酰唑胺，反应良好。 3.4 自主神经损害 特征表现包括心律失常、尿便障碍、水肿、瘙痒、多汗、过度唾液分泌和流泪。窦性心动过速是心脏自主神经功能障碍的常见表现。此前分别有28.6%（4/14）和3.9%（2/51）的抗CASPR2抗体患者报告心动过速或心动过缓，病情通常严重，因为存在诸如心脏自主神经功能障碍之类的诱发因素可能通过现有的辅助途径调节传导并促进其他致命的快速性心律失常。部分CASPR2抗体患者可表现为严重失眠，可能频繁地服用睡眠药物，容易隐藏这些心脏缺陷，对心律失常产生协同作用，可引发恶性心律失常，甚至猝死。Avi Gadoth等报道1例CASPR2阳性患者死于心脏骤停。协和医院报道1例合并严重睡眠障碍的莫旺综合征患者在免疫治疗前死于室性心律失常。因此建议对该类患者进行彻底的心脏评估。 3.5 神经性疼痛 CASPR2可能在神经性疼痛的潜在驱动因素中发挥更大的作用。国内曾报道1例以疼痛为首发症状的CASPR2相关的脊髓神经根病变患者。在最近一项研究中，神经性疼痛比例可达61%。梅奥诊所研究了316例VGKC抗体阳性患者，发现大约50%（159/316）的患者存在疼痛症状，其中58%表现为神经病理性疼痛、47%表现为伤害性疼痛或混合痛，28%（45/159）为孤立症状，72%（114/159）伴随其他神经系统受损表现，神经电生理检查多无大纤维受累的证据，Dawes等首次把人CASPR2抗体与小鼠初级传入细胞体结合并成功诱导出神经性疼痛，表明抗体通过降低Kv1通道功能直接作用于感觉神经元导致外周神经病变超敏反应。 3.6 肿瘤 对于是否合并肿瘤现意见不一。Irani等研究19例此类患者后，发现6例（31.6%）合并活动性肿瘤，包括5例胸腺瘤和1例子宫内膜癌，合并肿瘤的患者预后不良。另一项研究中，16.7%（6/36）的CASPR2抗体患者发现了肿瘤，但未发现胸腺瘤，在一项有8例CASPR2抗体患者的研究中除了1例患者既往低位膀胱癌病史外，其余患者中未发现活动性肿瘤，这些结果的差异性可能与肿瘤筛查程度和样本含量大小有关。此外，CASPR2抗体相关疾病中肿瘤的发生率随临床表现而变化。孤立性NMT或NMT作为MoS的一部分，常合并肿瘤，尤其是胸腺瘤，是详细筛查肿瘤的重要标志。50%的MoS与肿瘤有关，而肿瘤在边缘脑炎中并不常见。患有胸腺瘤的抗CASPR2抗体患者可同时患有重症肌无力。总之，相对于抗LGI1脑炎，在CASPR2抗体患者中肿瘤较多见（20%-30%），且双重抗体阳性者患癌可能性更高。 4 辅助检查 实验室检查大多数正常。25%的CASPR2抗体阳性患者会出现脑脊液异常，表现为细胞数和（或）蛋白水平增高，可出现寡克隆区带，但特异性不高，头部MRI通常正常，30%可显示颞叶内侧T2高信号，甚至皮质萎缩，部分可出现脑膜增强改变。表明头部MRI表现与疾病严重程度可能并不完全相关，但MRI异常的患者中，其信号改变可能反映疾病发展过程。脑电图通常无特异性，部分可观察到癫痫波。周围神经过度兴奋的电生理检测可表现为静息或运动状态下神经自发性、持续性运动单位放电活动，如纤颤或束颤电位，呈双相波、三相波或多相波。 大多数研究表明血清测定CASPR2抗体比脑脊液更敏感，因2/3的病例中抗体在外周产生，因此仅脑脊液阴性不能排除疾病诊断。部分患者可出现多重抗神经元抗体共存，在MoS患者中更为普遍，国内曾报道1例血清LGI1和CASPR2抗体阳性，而脑脊液中仅LGI1抗体阳性的患者。 5 诊断标准 本病的诊断可参考中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2017）：（1）亚急性起病（<3m），出现记忆力下降、癫痫或精神症状等边缘系统症状；（2）头部MRI提示边缘系统单侧或双侧T2异常信号，脑电图可提示癫痫波；（3）排除其他可能的疾病。如果存在血清或脑脊液抗CASPR2抗体阳性并可排除其他可能的病因者可直接诊断抗CASPR2抗体相关自身免疫性脑炎。 6 治疗 现尚无临床指南或标准治疗方案，综合现有临床研究及案例报道，一线治疗方案包括：激素冲击治疗（1g/d，连用3d减半）、丙种球蛋白（0.4/kg·d，连用5d）以及血浆置换等。二线治疗包括：环磷酰胺、麦考酚酸酯等。有研究表明，约85.7%的CASPR2抗体阳性相关疾病患者接受一线治疗，28.6%接受二线治疗，未接受治疗者预后较接受者差ꎻ伴有肿瘤者，接受二线治疗效果更好。鉴于类固醇类激素作用时间较长，目前尚不清楚类固醇的残留剂量是否在疾病中发挥作用。理论上讲利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）在IgG4介导的疾病中效果良好，曾报道1例合并侵袭性胸腺瘤伴胸膜转移的CASPR2抗体脑炎患者，手术切除肿瘤联合放化疗治疗，激素和丙种球蛋白效果差，利妥昔单抗治疗后症状明显好转，随访18m仅遗留偶尔多汗，且血清中抗体消失，但是利妥昔单抗用于长期维持、防止复发的治疗周期目前仍无确切定论。 一项研究显示73%的CASPR2抗体患者预后良好（改良Rankin量表评分≤2），2y死亡率为10%，25%的患者复发，复发多出现于首次发病后8-72m（中位数19m），有患者在初始治疗6y后复发。癫痫完全控制则需14m（中位数），海马改变的正常化通常需要数月，部分免疫治疗无应答者可能是由内侧颞叶的结构性损伤所致。 7 结论 综上，抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎临床罕见，多见于中老年男性，临床症状表现为累及中枢和（或）周围神经系统的一系列综合征，表现为边缘系统症状、小脑性共济失调等7种核心症状，且多叠加有3种以上症状，血清或脑脊液CASPR2抗体阳性，部分可合并其他自身免疫抗体阳性，头部MRI可表现为颞叶内侧T2高信号，对免疫治疗反应良好。
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