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降糖新药——司美格鲁肽注射周制剂PK/PD大盘点

 昵称1782607 2020-07-26

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编者按:随着胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物的研发不断进展,一款降糖更强效、减重作用更突出、同时兼具心血管获益的新型糖尿病治疗药物司美格鲁肽注射周制剂正在进入临床医生的视野。司美格鲁肽注射周制剂为何具备如此强大的降糖减重效果?其药代动力学(PK)和药效学(PD)特征如何?本文将对该药的PK/PD研究进行汇总,分享给读者。文末我们邀请到了司美格鲁肽注射周制剂中国Ⅰ期临床研究主要研究者史爱欣教授对药物的PK数据进行点评,供您参考。

一 司美格鲁肽分子结构

司美格鲁肽是以天然人GLP-1分子为基础,通过替换第8位和第34位氨基酸(丙氨酸→α-氨基丁酸,赖氨酸→精氨酸),同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链(图1)。经过对人GLP-1分子的精巧改造,司美格鲁肽实现了可抵抗二肽基肽酶4(DPP-4)降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长,同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性的完美结构特征,为发挥降糖减重效应奠定了坚实的基础[1-3]

降糖新药——司美格鲁肽注射周制剂PK/PD大盘点

图1.司美格鲁肽的分子结构

二 司美格鲁肽注射周制剂的药代动力学特点

01 全球研究

司美格鲁肽注射周制剂在全球Ⅰ期临床研究[4-5]中显示,其在注射后1~3天可达到最大浓度,体内半衰期长达1周(图2),每周一次给药后4~5周后即可达到稳态暴露,皮下给药的绝对生物利用度为89%;其可与血浆白蛋白进行广泛结合(>99%)。司美格鲁肽代谢相关物质约2/3经尿液排泄,约1/3经粪便排泄,约3%以原形经尿液排泄。

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图2.司美格鲁肽体内半衰期较长,适合每周一次给药

02 中国研究

在中国人群进行的司美格鲁肽注射周制剂Ⅰ期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期13周的研究,评估了司美格鲁肽在中国健康成年人的药代动力学、安全性及耐受性[6]

研究设计:共入组了36例受试者,随机分配至司美格鲁肽注射周制剂0.5mg(n=12)组或司美格鲁肽注射周制剂1.0mg(n=12)组,或安慰剂组(n=12)。主要研究终点为司美格鲁肽稳态下的暴露量(采用药-时曲线下面积[AUC0-168h]来表示)。

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图3.司美格鲁肽注射周制剂的中国健康成年人Ⅰ期临床研究设计

主要结果:司美格鲁肽稳态暴露量与给药剂量呈比例性增加,药-时曲线见图4。平均暴露量与既往司美格鲁肽的研究类似。司美格鲁肽注射周制剂1.0mg与司美格鲁肽注射周制剂0.5mg的AUC0-168h的比值为1.99(95%CI:1.78~2.23)。两个不同剂量的司美格鲁肽注射周制剂组与安慰剂组中的不良事件发生率相似。最常见的不良事件为胃肠道反应。

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图4.给药间隔内的司美格鲁肽平均浓度呈剂量依赖性升高

研究结论:司美格鲁肽注射周制剂在中国健康成年人受试者中的药代动力学特点、安全性和耐受性均与既往在其他人种中的研究结果保持一致。这些数据提示两个剂量的司美格鲁肽注射周制剂0.5mg、1.0mg每周皮下注射一次适用于中国2型糖尿病(T2DM)患者治疗。

03 特殊人群研究

  • 肾功能受损:司美格鲁肽注射周制剂药代动力学无显著影响


研究纳入56例18-75岁不同肾功能状态的受试者,给予司美格鲁肽注射周制剂0.5mg 单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化,校正年龄、性别等因素后,肾功能受损对司美格鲁肽注射周制剂的药代动力学参数无显著影响[7](图5)。

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图5.不同肾功能状态司美格鲁肽注射周制剂药代动力学结果相似

  • 肝功能受损:司美格鲁肽注射周制剂药代动力学无显著影响


研究纳入根据Child-Pugh评分评定的不同肝功能状态受试者,给予司美格鲁肽注射周制剂0.5mg单次皮下注射后检测司美格鲁肽血药浓度变化,结果显示,肝功能受损对司美格鲁肽药代动力学参数无显著影响[8](图6)。

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图6.不同肝功能状态下司美格鲁肽注射周制剂药代动力学结果相似

  • 年龄、性别、注射部位、种族:司美格鲁肽注射周制剂药代动力学无显著影响


研究纳入SUSTAIN1,2,3,6和SUSTAINJAPAN受试者人群(n=1612),通过分析血药浓度数据构建药代动力学模型,分析不同年龄、性别等变量对司美格鲁肽暴露量(平均血药浓度)的影响,90%置信区间(CI)在0.8~1.25范围内被认为对暴露量无显著影响,结果显示,司美格鲁肽暴露量不受年龄、性别、种族、注射部位等因素影响[9](图7)。

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图7.司美格鲁肽平均血药浓度不受年龄、性别、种族、注射部位影响

三 司美格鲁肽注射周制剂药效学研究:

降糖减重机制

降糖机制:改善β细胞应答,抑制胰高糖素

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一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入75例T2DM患者,随机接受司美格鲁肽注射周制剂1.0mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗12周,基线和治疗结束时分别行静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT),观察血清胰岛素和24小时血浆胰高糖素水平变化。

  • 促进1相和2相胰岛素分泌


相比于安慰剂组,司美格鲁肽注射周制剂同时增加胰岛素分泌AUC0-10min和AUC10-120min,估算治疗比(ETR)分别为3.02(95%CI:2.53~3.60,P<0.0001)和2.10(95%CI:1.86~2.37,P<0.0001),提示司美格鲁肽注射周制剂可同时促进1相和2相胰岛素分泌[4]

  • 抑制胰高糖素分泌


相比于安慰剂组,司美格鲁肽注射周制剂显著降低血浆胰高糖素AUC0-24h,ETR为0.88(95%CI:0.83~0.93 ,P<0.0001)[4]

减重机制:抑制食欲,减少能量摄入

一项研究纳入30例肥胖患者,随机接受司美格鲁肽注射周制剂1.0mg或安慰剂每周一次皮下注射治疗12周后及交叉治疗12周,分别评估早餐后食欲抑制情况和全天能量摄入情况。结果显示司美格鲁肽注射周制剂相比于安慰剂组显著提高空腹整体食欲抑制评分(P=0.0023),并在之后的5小时内持续高于安慰剂组,同时显著减少能量摄入[10]

专家点评

降糖新药——司美格鲁肽注射周制剂PK/PD大盘点

北史爱欣教授

当前中国2型糖尿病的患病率逐年上升,而诊断率和达标率均处于较低水平。糖尿病患者的心血管疾病与死亡风险显著升高。近年来GLP-1受体激动剂研发不断进展,这一类药物可以降糖、减重且部分药物还具有显著的心血管获益,其临床治疗地位不断提升,获得国内外各大指南的积极推荐。

司美格鲁肽注射周制剂是最新研制的GLP-1受体激动剂,与人体天然GLP-1有94%的氨基酸序列同源性。通过对人GLP-1分子结构的改造,其可以抵抗DPP-4的降解、促进分子与白蛋白的紧密结合,显著延长体内半衰期,增加患者用药的依从性。在我们进行的Ⅰ期临床研究中发现司美格鲁肽注射周制剂给药达稳态后,可维持有效血药浓度168小时(1周),并且1.0mg组的血药浓度显著高于0.5mg组,血药浓度呈剂量依赖性升高。同时,其安全性和耐受性良好。司美格鲁肽注射周制剂的其他研究显示其药代动力学特征不受肝肾功能、年龄、性别、种族、注射部位等因素影响。中国人群Ⅰ期临床研究数据为司美格鲁肽注射周制剂未来在中国糖尿病患者应用提供了参考。希望此类药物能积累更多的临床数据和实际应用经验,造福广大中国糖尿病患者。

专家简介

史爱欣教授,主任药师,硕士生导师(协和医学院药理学、卫生部北京老年医学研究所老年医学、沈阳药科大学),北临床试验研究中心I期临床研究室主任,从事临床药理学研究二十余年,主要研究方向:1)药物代谢动力学;2)新药研发分析方法和技术研究;3)新药I期临床研究。作为主要研究者及合作研究者完成新药I期临床研究100余项。参与或主持国家重大新药创制课题、国家自然科学基金、北院内科研课题多项,在国内外核心期刊上发表论著90余篇,其中SCI7篇。

现任国家食品药品监督管理总局核查中心(CFDI)核查检查员,中国合格评定国家认可委员会(CNAS)实验室认可技术评审员,中国医药教育协会临床用药评价专业委员会第一届委员会委员兼药物临床试验研究标准评价分会常务委员,北京市医学继续教育项目评审专家,北京药学会第十五届、十六届药物安全评价专业委员会委员,中国女医师协会药学专业委员会委员,《中国临床药理学杂志》第五、六届青年委员,《中国医院药学杂志》通讯编委。

参考文献

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  1. LauJ et al. JMed Chem 2015;58:7370–80.

  2. KapitzaC et al. JClin Pharmacol 2015;55:497–504.

  3. LundA et al. EurJ Intern Med 2014;25:407–14.

  4. KapitzaC et al. Diabetologia 2017;60:1390–9.

  5. Ozempic®2019EMA说明书.

  6. AixinShi et al. A Trial to Assess the Pharmacokinetics, Safety, andTolerability of Semaglutide in Healthy Chinese Subjects.[941-P]Poster presented at: American Diabetes Association 80thScientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.

  7. MarburyTCet al. Clin Pharmacokinet 2017;56:1381–90.

  8. JensenLet al. Diabetes Obes Metab 2018;20:998–1005.

  9. KristinPet al., Diabetes Ther (2018) 9:1533–1547.

  10. BlundellJ et al. DiabetesObes Metab 2017;19:1242–51.

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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