【原】【文献快递】脑转移瘤放射外科治疗后野内复发的影像学趋势

ICON伽玛刀 2020-07-27

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《Cureus》杂志 2020年7月17日在线发表美国新泽西州Rutgers Robert Wood Johnson Medical School的Carminucci A , Zeller S , Danish S . 撰写的《脑转移瘤放射外科治疗后野内复发的影像学趋势。Radiographic Trends for Infield Recurrence After Radiosurgery for Cerebral Metastases.》（doi: 10.7759/cureus.8680.）。

【目的】

脑转移瘤经立体定向放射外科治疗后复发并不少见。复发可表示肿瘤复发和/或放射性坏死。伽玛刀(GK)治疗的放射影像学反应是多变的，有些保持稳定，有些缩小，有些增大，而有些可能显示三者的结合。对于磁共振显示进展的肿瘤，对于是否需要额外的外科或放射治疗进行干预，以及干预的时机仍有争议。在这项研究中，我们回顾伽玛刀治疗后脑转移瘤的磁共振成像监测，以确定影像学趋势是否可以预测野内进展。

立体定向放射外科(SRS)是治疗脑内转移瘤的常用方法。这种技术已经被证明是成功的脑转移瘤的唯一治疗方法，由于它的耐受性和作为门诊治疗的能力，它比其他治疗方法更受青睐。

放射外科治疗的影像学反应是多变的;肿瘤可能保持稳定，大小缩小，大小增大，或表现为上述三种的结合。治疗后体积增大可能是肿瘤复发或放射性坏死。SRS治疗引起的复发并不少见，之前的研究表明，在接受治疗的肿瘤中，有7%到31%的肿瘤复发。SRS后的复发可表现为肿瘤复发、放射性坏死或两者皆有。尽管有先进的放射成像技术，包括MRI、波谱成像和灌注加权成像，但单独成像往往很难区分复发性肿瘤和放射性坏死。同样，对这些病变的活检可以显示混杂性的结果，病理标本上既有复发的肿瘤，也有坏死的区域。对于单纯的放射性坏死，治疗可包括使用类固醇或贝伐珠单抗进行药物治疗，对于单纯复发的肿瘤，可进行重复放射外科治疗或开颅手术干预。激光组织间质热疗法(LITT)的出现已被证明能有效治疗复发肿瘤和放射性坏死。对使用额外的外科或放射治疗进行干预的问题是受到质疑的，且这种干预的时机是存在争议的。目前许多治疗野内进展的治疗模式都是基于这样的概念:单纯的放射性坏死可以通过药物治疗进行保守治疗，观察最终会稳定或消退，而单纯复发的肿瘤则需要手术或放射外科干预。这种理论可能是有缺陷的，因为放射性坏死可以变成不可逆的进展，需要手术，并且预测哪些病人会出现进展是做不到的。

鉴于很难区分放射性坏死和复发的肿瘤，以及在处理上的争议，我们的目的是了解潜在的进展性野内复发的行为。具体来说，MRI的影像学进展趋势能否预测野内复发的干预需求?调查影像学上有证据复发后干预的必要性和时机的研究尚未完成。在这项研究中，我们回顾了SRS治疗脑转移瘤后的磁共振成像监测，以确定影像学趋势是否可以预测野内进展。

【方法】

回顾性回顾经伽玛刀（GK）放射外科治疗的脑转移瘤，并进行至少连续两次GK治疗后的MRI扫描。野内进展的定义是指在连续两次扫描中，新的增强在三个维度中的两个至少增加了25%。野内复发的主要终点是持续观察、治疗干预或停止治疗。

本研究经机构伦理审查委员会批准，为回顾性队列研究。从2011年5月至2017年5月，580例脑转移患者在本院接受伽玛刀(GK) SRS治疗。如果患者(1)未能进行两次GK治疗后的MRI随访扫描，(2)在单次或分期治疗中接受≧10个脑转移瘤的治疗，(3)只接受了对手术后瘤腔的GK治疗，则被排除在研究之外。排除≧10个脑转移瘤和分期放疗的患者，以减少治疗剂量和体积变化造成的混淆。共有406名患者被排除在研究之外。在其余的174例患者中，共有579处脑转移瘤接受了GK放射外科治疗并纳入研究分析。

作为常规监测，患者通常每三个月进行一次磁共振扫描。回顾性检查MRI，并在T1对比成像后记录所有三个维度的病灶大小。如果新的增强在三个维度中有两个至少增加了25%，则病变被解释为进展。如果新的增强在三个维度中至少有两个维度减小了25%，那么它就被解释为大小减小。其余属于稳定。

根据病情进展评估，将复发情况分为三个主要终点:(1)持续观察，(2)治疗干预，(3)停止医疗。持续观察包括那些在单次MRI扫描中显示进展的患者，在下一次MRI随访扫描中观察并评估其是否继续进展或缩小/稳定。治疗干预包括那些需要开颅和手术切除、重复放射治疗或激光间质治疗的持续进展的患者。干预的决定是基于影像学改变、患者症状学和由神经外科医生、神经放射科医生、神经肿瘤科医生和神经病理科医生组成的多学科委员会评估的总体疾病负荷。第三个主要终点，停止医疗，包括病人进入临终关怀的各种原因之一，包括压倒性（overwhelming）的转移癌负荷。

【结果】

从2011年5月至2017年5月，174例患者的579处脑转移瘤符合本研究纳入标准(表1)。中位随访时间为10.5个月(1.9-48.7)。随访期间局部控制率为84.2%。治疗时肿瘤平均大小为1.2- 2.5 cc。

在579处GK治疗的脑转移瘤病灶中，456处病灶在影像学随访期间保持稳定或缩小(图2)。其余123处病灶在至少一次MRI监测中显示进展。采用连续MRI对SRS治疗后进展的脑转移瘤进行评估，并在每个时间点分为三个主要终点之一(持续观察、治疗干预或退出医疗)(表2)。

在一次MRI随访中显示有进展的123例复发患者中，103例(84%)接受持续观察，14例(20%)需要开颅和手术切除、重复放射治疗或激光消融治疗干预，6例病变患者由于整体疾病负荷而停止治疗。对于那些持续观察的患者，在下一次随访扫描中，25%的病灶显示稳定或缩小，而75%的病灶继续进展。在连续两次MRI扫描中，共有77例复发患者显示有肿瘤大小的进展。在这一组中，52%的患者持续观察，36%的患者需要治疗干预，12%的患者停止医疗。在观察到的40例复发中，34例(85%)在随后的MRI扫描中表现为持续进展，6例(15%)肿瘤体积稳定或缩小。在连续三次MRI扫描中，34例复发显示进展。大多数(64%)需要手术治疗。其中13例接受了观察治疗，所有人在下一次随访扫描中都表现出了持续的进展。在其余13个病灶中，有4个继续观察，并在第四次随访扫描中显示进展。所有剩余的病变在第五次扫描显示进展时都需要手术干预。

579处脑转移瘤都接受了GK放射外科治疗。在一次的MRI随访扫描中，共有123处转移瘤呈现影像学进展。在这些患者中，75%的患者在随访成像中表现为持续进展，而25%的患者表现稳定或退行缩小。连续两次MRI扫描显示进展的gk后转移，85%的病灶继续进展，只有15%的病灶稳定或消退。91%的病灶需要干预或在此时间点观察显示持续进展。累计起来，连续3次磁共振成像上有放射影像学进展的转移留患者，100%需要进一步的干预。

野内进展、稳定和手术干预需求的总体趋势如图3所示。对于那些在一次MRI监测中表现出进展的患者，如果仅用观察治疗，25%的患者在接下来的MRI监视测中会稳定或缩小。对于连续两次磁共振显示病变进展的，病变稳定或缩小的可能性降低到15%。所有在连续三次MRI扫描中显示有进展的复发，如果观察到或最终需要手术干预，将继续进展。随着MRI扫描显示持续进展，手术或放射外科干预的需要也增加了。仅在一次MRI扫描上进展，干预率为20%。在连续两次MRI扫描显示进展时，这一比率增加到36%，连续三次MRI扫描显示为62%。连续5次MRI扫描显示病变进展，所有病变均需干预性治疗。

对于需要手术干预的复发进展，在干预时测量其体积(图4)。监测MRI 上第一次(4.5±3.8 cc)、第二次(4.7 ±5.7 cc)、第三次(4.3±5.4 cc)(p>0.05)。术后患者总体容积无统计学差异。由于对在三次或三次以上的磁共振监测检查中显示进展的100%的复发需要进行干预，我们在两次磁共振监测检查后测量了它们的大小，并与三次扫描后的大小进行了比较。连续两次磁共振显示增大后的干预可使对发以较小的体积进行治疗(图5,2.6±3.8cc相比 4.3±5.4 cc, p=0.03)。

【讨论】

脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，影响20%-40%的转移癌患者。人口老龄化、诊断成像和监测技术的进步以及癌症治疗方法的改进提高了生存率，这些都导致了脑转移瘤发病率的增加。随后，使用SRS作为脑转移瘤的先期治疗有了增加的趋势。

SRS治疗是一种安全有效的脑转移瘤治疗方法。与全脑放疗相比，SRS治疗被证明具有同样的生存率和较少的认知副作用。虽然SRS治疗通常用于治疗1至3处小于3cm的脑转移瘤，但研究表明，SRS对于脑转移瘤的大小和数目日益增加的疾病负荷都是有效的。尽管SRS是一种有效的治疗方法，但高达30%的已治疗肿瘤会出现SRS治疗失效。关于复发治疗的临床决策是具有挑战性的

。SRS治疗后复发可表现为肿瘤复发或放射性坏死。关于复发治疗的临床决策通常基于对这两种的区别。这种临床理念的一个根本缺陷是认为，如果复发性强化表现为放射性血管炎或坏死，它最终将稳定下来，而不需要治疗，而复发性肿瘤将需要额外的干预，包括手术或放疗。然而，放射性坏死可表现为持续进展，而对任何特定患者，预测哪些患者会进展是一个挑战。仅基于影像学模式诊断放射性坏死和复发转移可能是具有挑战性的。这些病变的活检可以显示混杂的结果，在病理标本上既有复发的肿瘤，也有坏死的区域。所以我们真的在问正确的问题“放射性坏死还是复发转移”来指导治疗吗?也许正确的问题是复发性病变是否在进展?在我们医院，我们治疗放射坏死和SRS后的复发肿瘤所基于的想法是，它已经成为不可逆的进展，而不考虑潜在的病理生理学。我们称之为进行性增强炎症反应（progressive enhancing inflammatory reactions），或PEIRs，一种基于SRS治疗后持续增强的影像学诊断。

为了更好地评估GK SRS后的进展，有必要了解GK后体积反应。在治疗后的第一个阶段，不到30天，肿瘤对GK治疗表现出动态的体积响应，有的病灶体积增大，有的病灶体积减小，有的仍保持稳定。先前的研究着眼于与SRS治疗转移瘤失效相关的危险因素，包括年龄、脑转移瘤的数目、肿瘤体积、黑色素瘤病史和进行性全身性疾病。然而，一旦治疗的肿瘤表现出野内进展，就很难预测哪些会继续进展，哪些可能稳定甚至退缩。因此，仍然不清楚干预的时机，尽管这些增大和出现的症状需要类固醇治疗，治疗变得更具有挑战性。

本研究的目的是回顾性地回顾脑转移瘤SRS治疗后的影像学发展趋势，以了解首次出现生长迹象后发生了什么。我们发现，对于在一次MRI扫描中表现为进展的复发患者，25%在随后的监测扫描中表现为稳定或缩小。对于第二次连续MRI表现为持续进展的患者，只有15%的病灶在后续扫描中稳定或消退。一旦在连续三次磁共振成像中出现进展，在进一步观察中没有进一步稳定或退缩的迹象。由于91%的复发要么需要干预，要么在连续两次核磁共振监视记录到病情进展后观察病情继续恶化，这些应被认为是GK失小，并考虑进一步的额外干预。

有症状的脑转移瘤可能对患者的生活质量产生深远影响，并给医疗系统带来沉重的经济负担。早期发现和干预可以带来更好的临床结果和节省医疗费用。同样，在病灶较小且患者症状较轻的情况下，早期发现野内进展有助于干预。对于需要开颅和手术切除的患者，较小的肿瘤负荷与术后并发症的降低相关。对于因内野复发而进行重复SRS治疗的患者，更大的再治疗体积与不良的神经系统结果增加的可能性相关。对小体积治疗野内复发时，LITT显示出临床疗效的改善。此外，需要大剂量类固醇的较大病灶的患者更容易遇到消融后的并发症。在我们的患者队列中，治疗时的平均复发大小约为4cc。病变在第一次、第二次或第三次MRI监视治疗后大小没有显著差异。然而，由于连续三次或两次以上的磁共振检查100%显示病情进展需要治疗，我们测量了干预时的复发大小与连续两次磁共振检查进展时的大小。如果这些复发患者在第二次MRI显示进展时进行治疗，治疗体积将显著减小，分别为2.6±3.8 cc和4.3±5.4 cc (p=0.03)。对较小体积的治疗对病人来说可能更容易，但是有大约10%的治疗假阳性率。

这项研究有一些局限性。首先，在我们的医疗机构中，一旦诊断出有野内进展，我们不会在干预前进行活检。虽然我们不知道我们正在治疗的野内复发的真实生物学，我们的治疗决定是基于进展，而不是组织诊断。其中许多都是用LITT治疗的，并且消融时的活检引入了手术过程中信号伪影的风险。其次，我们的机构是一个大型的LITT中心。在我们的研究中，对约58%的需要干预的野内进展使用LITT进行治疗。在患者出现症状前病变较小时，我们倾向于进行LITT，因为其临床疗效更好，不良并发症的风险更小。因此，我们可能会对较小的病变进行早期治疗。如果观察时间更长，一些治疗后的复发率可能已经稳定。此外，需要强调的是，我们明确地将进展定义为大约25%的增长，如果这个定义改变，这些数字可能看起来会不同。我们承认我们的患者队列由原发肿瘤病理的异质性人群组成，并且本研究没有考虑全身性疾病状态。总体疾病状态和系统治疗可能在SRS治疗后的进展中起作用。需要针对不同的治疗选择进行更大规模的多中心研究。