解锁普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的机制，你不可错过的新干货

婴儿血管瘤（infant hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，源于血管内皮细胞的异常增生。常在生后几周内出现，有明确的增殖和消退过程。虽然IH具有自限性，但少数可影响美观及重要器官功能，甚至危及生命，需尽早治疗。

普萘洛尔是临床上常用的非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，多项研究已证实其治疗IH安全有效。其作用机制主要包括：①由周细胞介导的血流动力学的改变及后续效应；②阻滞血管瘤来源的内皮细胞和干细胞的细胞周期进程从而抑制其增殖，诱导血管瘤来源的内皮细胞凋亡和血管瘤来源的干细胞向脂肪细胞分化；③抑制内皮祖细胞的募集；④降低促血管生成因子的水平，如血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等。姜集聪等综述近年普萘洛尔治疗IH作用机制的研究进展。

普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的研究进展

姜集聪    吴建洺    高宇

作者单位：温州医科大学附属第二医院  育英儿童医院皮肤科  325000

【引用本文】  姜集聪，吴建洺,高宇. 普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2020, 53（7）:573-576. doi：10.35541/cjd.20191042

【关键词】    血管瘤；婴儿；普萘洛尔；血流动力学；内皮细胞；血管内皮生长因子类；基质金属蛋白酶类

一、对血流动力学的影响

临床上可观察到普萘洛尔治疗IH起效很快，大多数在3 d内颜色由红变紫，质地变软。这种血管收缩的效应，可能主要通过周细胞来实现。普洛萘尔可以通过阻滞周细胞上的β2-AR引起周细胞收缩，而周细胞可表达α-平滑肌肌动蛋白，具有收缩功能。

血流的减少会导致剪切应力的减少，这可能与内皮细胞凋亡相关。推测在IH中，普萘洛尔引起血管收缩减少IH的血流，导致剪切应力降低，从而促进血管内皮细胞凋亡，达到对血管瘤的治疗作用。

二、对血管瘤细胞的影响

1. 血管瘤来源的内皮细胞（HemEC）：HemEC能够比正常内皮细胞更快地增殖和迁移，更易在体外生成血管，是IH发病机制中的重要因素。普萘洛尔治疗IH的机制可能涉及抑制HemEC增殖以及促进其凋亡。普萘洛尔可能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）表达，进而激活半胱天冬酶9和3、上调促凋亡基因p53和Bax以及下调抗凋亡基因Bcl-xL来促进HemEC凋亡。

2. 血管瘤来源的干细胞（HemSC）：HemSC的血管发生和生成可能是IH潜在的发病机制。普萘洛尔一方面可以通过抑制性别决定区Y框18（SOX18）转录因子阻止HemSC向HemEC的分化，另一方面诱导HemSC分化为脂肪细胞，该过程与脂肪生成相关基因表达增加相关，并有可能涉及LIN28/let-7轴。

三、抑制内皮祖细胞的募集

IH可通过动员骨髓来源的内皮祖细胞（EPC）促进IH的生长，而在IH患儿的血液和手术标本中也发现EPC的转运介质被上调。普萘洛尔可能通过抑制Akt和MAPK/ERK途径、下调趋化因子受体4（CXCR4）的表达来抑制基质细胞衍生因子1α（SDF-1α）诱导的EPC动员，并干扰这些细胞的钙库操作性钙离子通道（SOCE）介导的血管生成活性，进而导致IH消退。

四、对VEGF的抑制作用

增殖期IH中VEGF表达过量，而消退期迅速减少。而普萘洛尔治疗后的IH患儿体内的VEGF水平明显下降，提示普萘洛尔的治疗作用与VEFG降低相关。普萘洛尔可能通过抑制eNOS及PI3K/Akt/eNOS/VEGF途径来治疗IH；还可能通过Akt信号途径激活西罗莫司复合物（mTOR）通路，通过HIF-1α/VEGF轴发挥对血管瘤的抑制作用。

图1    涉及上调血管内皮生长因子（VEGF）表达的分子通路示意图    在肾上腺素的激活下肾上腺素能受体（β⁃AR）会触发G蛋白偶联信号，从而刺激cAMP 合成，进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP 直接活化的交换蛋白（EPAC），然后通过上调eNOS/VEGF、mTOR/p70S6K/HIF⁃1α/VEGF等通路上调VEGF的表达

五、对基质金属蛋白酶（MMP）的抑制作用

MMP是负责细胞外基质降解和新血管形成的一类蛋白酶，其中MMP2和MMP9可通过降解基底膜胶原促进新的血管形成，与IH相关。应用普萘洛尔之后，IH中MMP2/9的水平明显降低。

六、结语

目前普萘洛尔在IH增殖期、稳定期和消退期不同阶段的具体作用机制仍不十分明确，从上面的机制我们汇总如下：①早期主要通过IH周细胞及抑制一氧化氮合成等，引起血流动力学改变，从而使血管瘤颜色变浅、质地变软；②中期主要通过阻断血管形成的信号通路，导致血管瘤生长停止；③长期主要以诱导IH内皮细胞凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化等。综上所述，阐明普萘洛尔治疗IH的机制仍是一个挑战，对其作用机制的深入研究可进一步了解IH的发病机制，也是进一步研究其他潜在抗IH药物的基础。

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