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在2020年6月，Nature Genetics共发表8篇文章，其中包括2篇Letters，5篇Articles以及1篇Technical Reports，主要包括现代玉米育种的基因组选择和遗传改良、乳腺癌新的易感位点的研究、结直肠癌中免疫微环境与细胞谱系之间的相互影响以及MLL2依赖的发育基因调控不依赖于H3K4甲基化作用等。 1  华南农业大学王海洋研究组与北京大学何航研究组合作发文题为Genome-wide selection and genetic improvement during modern maize breeding，揭开了现代玉米育种中的全基因组选择和遗传改良。自从20世纪上半叶发展单杂交玉米育种计划以来，玉米产量增加了7倍以上，而这种增加很大程度上可以归因于对种植密度增加后耐受程度的提高。为了探索玉米产量显著提高的基因组基础，作者们对中国和美国350个代表多个时代种质的优良自交系进行了取样并对现代玉米育种相关的基因组和表型变化进行了全面分析。利用全基因组关联和选择扫描方法，作者们确定了160个潜在的适应性农艺表型的基因位点和超过1800个代表现代育种选择目标的基因组区域。该工作证明了利用基因组学方法来鉴定育种特征的有效性，并为未来基因组化玉米育种奠定了基础。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0616-3 2  美国NIH以及约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院Nilanjan Chatterjee研究组等多个研究组合作发文题为Genome-wide association study identifies 32 novel breast cancer susceptibility loci from overall and subtype-specific analyses，利用全基因组关联研究对乳腺癌易感性位点进行研究。乳腺癌易感性变异常常表现出与肿瘤亚型相关的异质性。为了鉴定新的易感位点，作者们对133,384例乳腺癌病例和113,789对照进行全基因组关联研究,鉴定得到了32个新的易感位点。这些发现提高了对乳腺癌亚型遗传易感性的认识，并将为亚型特异性多基因风险评分的制定提供信息。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0609-2 3  英国剑桥大学Martin L. Miller研究组发文题为Unraveling tumor-immune heterogeneity in advanced ovarian cancer uncovers immunogenic effect of chemotherapy，通过阐明晚期卵巢癌的肿瘤免疫异质性揭示了化疗的免疫原性作用。在转移性癌症中，肿瘤微环境的异质性程度及其分子基础方面的研究还很不清楚。为了描述高级浆液性卵巢癌 (High-grade serous ovarian cancer, HGSOC) 在化疗 (Neoadjuvant chemotherapy) 期间的肿瘤免疫界面，作者们对化疗前后的样本进行了免疫基因组分析。在初始治疗的HGSOC中，作者们发现免疫细胞排斥和炎症微环境在同一个体和同一肿瘤部位中共存，表明免疫细胞浸润的普遍差异性。通过对肿瘤微环境中细胞组成、DNA拷贝数、突变和基因表达分析表明，免疫细胞排斥与初处理HGSOC中Myc靶基因扩增和经典Wnt信号表达增加有关。该工作证明晚期HGSOC的肿瘤免疫微环境具有内在的异质性，而化疗可诱导局部免疫激活，提示化疗可增强免疫排斥的HGSOC肿瘤的免疫原性。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0630-5 4  韩国三星医学中心Woong-Yang Park研究组与比利时鲁汶大学Sabine Tejpar研究组合作发文题为Lineage-dependent gene expression programs influence the immune landscape of colorectal cancer，揭开了细胞谱系依赖的基因表达谱对结直肠癌中免疫景观的影响。转移性结直肠癌的免疫治疗仅对具有高微卫星不稳定性的错配修复缺陷肿瘤有效，并表现出免疫浸润性，这表明肿瘤细胞可以决定其免疫微环境。为了对这一相互作用进行理解，作者们对来自23个韩国和6个比利时病人的91,103个未分类单细胞的转录组进行了分析。该工作中对结直肠癌细胞景观和细胞间相互作用的观点为设计有效的免疫肿瘤治疗策略提供了机制信息。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0636-z 5  英国Wellcome Sanger研究所Philip H. Jones以及剑桥大学Benjamin A. Hall合作发文题为Spatial competition shapes the dynamic mutational landscape of normal esophageal epithelium，揭开了空间竞争对于食管上皮细胞中突变景观的动态塑造。在衰老过程中，祖细胞会发生突变，可能会产生克隆并定植在周围组织上。到了中年，包括食管上皮在内的正常人体组织变成了突变克隆的东拼西凑。尽管它们与理解衰老和癌症有关，但在正常组织中突变选择的过程仍然知之甚少。在该工作中，作者们研究了诱变治疗小鼠食管上皮中的突变选择过程。通过深度测序，作者们发现了许多阳性选择的突变克隆包括Notch1、Notch2和Trp53，这些突变克隆也被选择出现在人类食管上皮中。转基因谱系溯源显示，随着时间的推移克隆之间的竞争日趋激烈。克隆动态变化过程与一个简单的模型一致，在该模型中选择的突变所赋予的增殖优势取决于邻近细胞的性质。当具有相似竞争适应度的克隆发生碰撞时，突变体细胞的命运恢复到稳定状态，这一限制解释了突变选择如何在正常的上皮细胞中运作。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0624-3 6  美国西北大学Ali Shilatifard研究组发文题为Uncoupling histone H3K4 trimethylation from developmental gene expression via an equilibrium of COMPASS, Polycomb and DNA methylation，揭开了发育过程基因表达调控过程H3K4甲基化的作用并非关键因素，起到决定作用的是COMPASS、Polycomb以及DNA的甲基化作用之间的平衡。COMPASS蛋白家族催化H3K4甲基化，该蛋白家族成员对于调控基因表达非常关键。MLL2/COMPASS对许多发育相关的基因以及二价基因簇上的H3K4进行甲基化修饰。为了揭开MLL2依赖的转录调控过程，作者们在小鼠胚胎干细胞中进行了一个CRISPR为基础的、MLL2依赖的基因筛选。作者们发现，MLL2通过抵制PRC2以及DNA甲基化机器的结合保护发育基因免受抑制。而在没有MLL2的情况下，PRC2和DNA甲基转移酶的抑制得以缓解。此外，该位点上的DNA去甲基化不仅可以通过去除DNA甲基化，还可以通过打开之前的CpG甲基化区域招募PRC2，稀释Polycomb抑制基因上的PRC2，从而导致MLL2依赖基因的重新激活。该工作揭开了染色质上此三个表观遗传修饰因子在组织转录决定过程中的功能同时也证明了活性抑制过程的阻止是由于MLL2/COMPASS酶在基因靶点的转录调控作用而非H3K4的三甲基化。 该文章为当期封面文章，作者们将MLL2/COMPASS比作狮子避开了斑马PRC2，从而能够让船RNA聚合酶II顺流而下表达DNADNA。当狮子不存在的时候也就是MLL2基因敲除后，斑马和鳄鱼DNA甲基转移酶会阻碍船的行进。而在没有任何动物存在的情况下，船可以自由航行，发育相关的基因顺利表达。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0618-1 7  美国哈佛大学医学院Douglas W. Yao 与Broad研究所Alexander Gusev合作发文题为Quantifying genetic effects on disease mediated by assayed gene expression levels，建立了一种基因表达水平介导的疾病的遗传效应的测量方法。全基因组关联研究(GWAS) 发现的疾病变异往往与表达数量性状位点 (eQTLs) 重叠，但这种重叠是否由介导疾病遗传效应的基因表达水平驱动尚不清楚。在该文章中作者们建立了一种新的方法称为MESC（Mediated expression score regression），用以估计介导疾病遗传性的顺式作用基因的表达水平。作者们将MESC方法应用于42个性状以及GTEx联盟的中48个组织的顺式基因表达数量性状的GWAS总结统计。通过对这些性状进行平均，作者们发现只有11±2%的遗传力是由测定的基因表达水平介导的。该工作表明，测定的大量组织中基因表达数量性状位点虽然与疾病相关，但是并非大多数疾病遗传性来源的解释。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0625-2 8  美国密歇根大学公共卫生学院Seunggeun Lee研究组与Wei Zhou（第一作者）发文题为Scalable generalized linear mixed model for region-based association tests in large biobanks and cohorts，为分析大型生物数据库和样本提供了可扩展的广义线性混合模型。由于生物银行样本量很大，为科学提供了一个令人兴奋的机会，可以用来确定各种复杂性状的遗传成分。为了分析罕见变体，常用基于区域的多变体聚合测试来提高关联测试的能力。然而，由于大量数据计算成本较高同时需要考虑诸如人口分层和样本相关性等混杂因素，现有的基于区域的测试无法分析成千上万的样本。该工作中作者们提出了一种可扩展的广义混合模型基于区域的关联测试方法称为SAIGE-GENE，它适用于数十万个样本的外显子组和基因组范围内基于区域的分析。通过对69,716个挪威样本和408,910个英国白种人样本的HUNT研究和英国生物库数据的广泛模拟研究和分析，表明SAIGE-GENE可以有效地分析大样本数据。 原文链接：https:///10.1038/s41588-020-0621-6 |
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