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图片来源：pixabay 肠道的癌症是全球第三大常见癌症，并且在近年来呈现出发病率上升、患者年轻化等趋势。值得注意的是，98%的肠道癌症都集中在结肠及直肠，与此同时，小肠却很少发生癌变。究竟是什么样的机制，造成了两者癌变风险的巨大差异？ 一项发表于《自然》的最新研究发现，问题的关键在于某些肠道微生物，它们的代谢产物——抗氧化剂没食子酸冻结了一类异常蛋白的抑癌效应，促进癌症发生。 撰文 | 吴非 诱发癌症的机制十分复杂，而在基因层面，TP53是已知与癌症关系最为密切的基因。TP53编码的p53蛋白是抑制细胞癌变的关键因子。正常情况下，p53蛋白能够开启受损细胞的凋亡过程。但当TP53基因突变，会合成异常的p53蛋白。这时p53不仅失去了作为开关的正常功能，放任细胞无限增殖，还会成为促癌因子，协助肿瘤扩散。超过50%的癌症患者中，都出现了TP53突变。 为了寻找TP53突变与肠道癌症存在怎样的关联，以色列希伯来大学Yinon Ben-Neriah教授带领的团队在小鼠身上展开了试验。他们利用转基因技术，将两个在人体中最常见的TP53突变导入小鼠体内。在这些小鼠模型中，突变的TP53可以指导合成异常的p53蛋白。 当研究团队观察小鼠肠道中的p53蛋白时，他们看见了出人意料的场面：在肠道的不同区域，p53蛋白表现出了截然不同的效应。按照食物通过的顺序，小肠分为十二指肠、空肠和回肠。在肠道远端，即最接近大肠的回肠以及结肠，正如人们此前的预期，异常的p53促进了癌症的形成；但在肠道近端的十二指肠和空肠，这些异常的蛋白竟然消除了这些部位细胞的非典型增生以及癌变。也就是说，突变的致癌基因，反过来抑制了癌症的出现，甚至抑制效果比正常的p53蛋白更强。 
回肠（下图）中的非典型增生明显多于空肠 异常的p53蛋白是通过什么途径，在肠道近端抑制肿瘤形成的？同样的效应为什么无法在肠道远端重现？为了进一步揭开这些谜题，研究团队对相邻但表现完全相反的空肠和回肠进行了分析。 他们进一步发现，异常p53蛋白抑制癌症的效应，是通过改变Wnt信号通路实现的。Wnt信号通路是一类复杂的蛋白质作用网络，参与基因表达的调控。此前的研究已经指出，该通路的异常活跃与癌症有关。在这项最新研究中，Yinon Ben-Neriah等人注意到异常p53蛋白的抑癌作用在Wnt通路调控的基因集中最明显——当然，只有在空肠中才能显现。 那么远端的回肠和结肠呢？区别在哪？研究团队将目光投向了肠道微生物。动物的肠道内生活着数量惊人、种类繁多的微生物，它们通过复杂的方式影响着我们全身的健康。有趣的是，微生物在肠道不同部位的分布同样存在巨大的差异：大量微生物都生活在肠道远端的结肠，而在肠道近端（主要是小肠），微生物含量则要低得多——这样的分布规律恰好与p53作用方式的差异吻合。 因此，一个自然而然的猜想是：某些肠道微生物可能冻结了异常p53蛋白的抑癌作用。为了证实这个猜想，Yinon Ben-Neriah等人用抗生素杀灭了结肠中的菌群。结果不出所料，这时异常p53蛋白也表现出了抑癌作用。 所以，肠道微生物就成了TP53突变诱发结肠癌的关键。但面对大量肠道菌群，如何找到真正起作用的细菌或代谢产物？ 研究团队决定从微生物的代谢产物入手。他们重点关注了微生物的4类代谢产物，这些代谢产物可能通过表观遗传效应与癌症的形成有所关联，它们分别是短链脂肪酸、脂类衍生物、异硫氰酸酯类和多酚类。研究人员将这4类物质分别加入空肠类器官中，结果显示，加入前三类代谢产物后，类器官的形态、细胞增殖速度都没有发生变化；但多酚类物质的加入，却让类器官加速生长，WNT信号通路活性增强。进一步的检测发现，在多种多酚类物质中，真正起作用的是没食子酸（gallic acid）。 Yinon Ben-Neriah等人在p53蛋白异常的小鼠肠道内检验了没食子酸的效果。不出所料，空肠中没食子酸的含量远低于回肠，随后研究者通过喂食没食子酸提升了小鼠空肠中的没食子酸的浓度。经过这样的处理，小鼠空肠细胞的增殖明显加快，细胞核体积以及非典型增生都明显增长——这些都是细胞癌变的迹象。因此，抗氧化剂没食子酸完全抵消了异常的p53蛋白抑制癌症的效果。 研究进行到这里，尽管具体的作用机制尚不明确，但足以证明对于TP53基因突变的小鼠，没食子酸起到了诱发、促进癌变的作用。这个结论对于我们有哪些指导意义呢？ 在人体中，没食子酸可以由植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）代谢产生。而在自然界中，没食子酸广泛存在于茶叶、橡树皮、五倍子等多种植物中，并且在茶、丁香、醋、水果（如草莓、葡萄、香蕉）等食品或调料中，没食子酸也有出现。论文指出，没食子酸展现出的效果值得我们注意，也为癌症的预防提供一些指导。 当然，如果你看到这里就决定将含没食子酸的食物列入禁食名单，那自然是大可不必。毕竟，先不提这项研究只是动物试验，在人体中的效果未知；没食子酸只在Tp53基因突变的情况下才会加速癌症进程，对于Tp53基因正常的个体没有影响；而且，这些含没食子酸的食物也具有其他健康收益——甚至可能是通过其他途径降低癌症风险。 该研究的真正意义在于，一些结肠癌的高风险人群，例如有结肠癌家族遗传史的人，或许可以在饮食中减少没食子酸的摄入、抑制没食子酸的合成。这项研究也展现了肠道微生物与癌症前所未见的直接关联。可以确定的是，肠道微生物与癌症以及人类健康还有着更多未被发掘的复杂联系，等待着被逐层揭开。 原始论文： https://www./articles/s41586-020-2541-0 参考链接： https://www./pub_releases/2020-07/thuo-pdt072820.php
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