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“脑残”，也称为智力障碍，是一种大脑缺陷性疾病，其病因之一是罕见性遗传疾病一甘露糖苷过多症。这类疾病最特别的地方在于，不仅会引起人的智力障碍、肝脾肿大和面部特征异常等问题，还会发生在猫身上。正因为这种病的独特性，宾夕法尼亚大学的一支研究团队在现有基因疗法的基础上开创了先河，以猫的大脑模型(更接近人的大脑)为对象，运用了新的基因疗法展开了脑部疾病治疗研究。相关报告于近日发表在《Brain》上。据悉，这是首个运用患有人遗传疾病的哺乳动物大脑模型的研究，通过基因载体将突变基因替换为正常基因，首次成功治疗了动物的整个大脑，并且未来有望应用于人类更多复杂疾病的临床治疗中。 
Doi:10.1093/brain/awaa161 腺相关病毒(AAV)是感染人类和其他灵长类动物的小型病毒，目前科学家已经发现了多种AAV血清型(分类)。而腺相关病毒载体是利用AAV的某些特性，研制出的可在体内递送基因的载体。早前的研究发现，腺伴随病毒的血清型9(AAV9)能治疗影响脊髓和运动神经元的疾病，但是并不能治疗整个大脑。因此，研究小组开发了新的基因治疗载体AAVhu.32，并对其治疗人类脑部疾病的潜力进行了验证。用AAV9向骨细胞传递microRNA (腺相关病毒载体的应用) 首先，研究人员将能转导神经元的四类AAV血清型(AAVs 9, hu.11, rh.8, pi.2 and hu.32)以静脉注射方式递送给成年小鼠中，并比较了这些血清型在小鼠大脑中的分布。结果发现，与其他AAV血清型相比，注射AAVhu.32后，有大量的转导的神经元，并且更加广泛地在整个大脑中进行病毒基因的传递。
静脉内注射AAV载体后小鼠脑转导的比较 为了进一步考察AAVhu.32是否能用于治疗人脑疾病，研究小组利用人与猫均会患“甘露糖苷过多症”的特性，给猫递送了AAVhu.32-GFP载体，用正常基因替换掉引起该遗传病的突变基因。结果发现，载体基因组广泛分布在包括大脑皮层在内的许多脑部区域。由于某些血清型AAV在产生酶 后，可在脑部远端位点进一步矫正突变的基因。因此，酶数量需要足以让整个大脑的缺陷性基因均被矫正，大脑疾病才有可能被完全治愈。考虑到该情况，研究小组将载体注射到猫的颈动脉，使其能穿过血脑屏障循环到身体的其他部位，从而产生较高数量的酶。结果发现，载体基因组广泛分布在猫脑皮层、尾状核、壳核、海马和中脑。
在猫颈动脉内注射AAVhu.32za后，在大脑中广泛的转导神经元（部分截图）最后，为了考察AAVhu.32-GFP载体在临床治疗上的效果，研究人员将治疗和未治疗的猫的临床反应做了对比。结果显示，血管内注射AAVhu32后，没有观察到任何动物不良的临床反应。与未治疗的猫相比，经过治疗的猫的某些神经系统症状明显改善，寿命更长，并且那些递送更高剂量载体的猫，寿命最长。该项研究的通讯作者、宾夕法尼亚大学兽医学院的John H. Wolfe总结道，“这是一项重大突破，此前没有人能治疗动物的整个大脑。我们希望这将转化为人类临床使用。”总之，这项研究是脑疾病治疗研究的一个里程碑。与纳米递送载体相比，基因载体已经用于临床治疗上，未来可以期待AAVhu.32-GFP用于治疗人脑疾病，以及利用基因矫正疗法治疗一些基因突变导致的疾病，这将会是全人类的福音。
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