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线粒体是细胞内生物能和物质合成的细胞器，同时也起着重要的信号转导作用。在环境压力和稳态失衡的条件下，与细胞质、细胞核进行交流。在维持细胞基本需求的同时，减轻线粒体功能损伤对机体造成的伤害 【1】。尽管线粒体功能严重损伤对机体是有害的，但是在线虫、果蝇以及小鼠中都有研究成果表明线粒体电子传递链（ETC）活性一定程度地降低，反而可以诱导寿命延长【2-6】。然而，线粒体功能的下降是如何延缓衰老的机制尚不完全清楚。 2016年，当时还在Andrew Dillin课题组的田烨博士在Cell发表研究论文，发现表观因子LIN-65/MET-2（H3K9甲基转移酶）参与线粒体ETC活性降低诱导的染色质结构重塑。当部分染色质浓缩凝集时，未被凝聚的区域可以被线粒体未折叠蛋白反应通路（UPRmt）的转录因子DVE-1识别，调控基因表达，促进线虫寿命的延长 【7, 8】。这一研究揭示了线粒体应激反应通过表观因子调控衰老的分子机制，但是表观因子是如何感知线粒体应激信号的，还需进一步探索。 在上述基础之上，2020年7月31日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Science Advances在线发表题为NuRD mediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response to acetyl-CoA level的文章, 揭示了线粒体代谢物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）通过核小体重塑与组蛋白去乙酰化（Nucleosome Remodeling and Deacetylase，NuRD）复合体，调控线粒体应激诱导长寿的分子机制。该研究发现，线虫发育过程中线粒体呼吸链功能下降，导致三羧酸（TCA）循环中重要的代谢物柠檬酸（citrate）的含量下降，使得线粒体来源的acetyl-CoA合成减少。NuRD复合体感受到acetyl-CoA水平下降后，在细胞核内累积，通过调控组蛋白乙酰化水平，重塑染色质结构，进而影响代谢相关基因的表达，诱导寿命延长。  为了探索线粒体应激诱导长寿的表观调控机制，课题组成员首先围绕线粒体应激反应通路中重要的转录因子DVE-1展开。利用免疫沉淀与蛋白质谱分析，鉴定到NuRD复合体的多个组分与DVE-1互作。同时，通过遗传筛选也获得了lin-40突变体（NuRD复合体的重要组分之一），可抑制线粒体应激诱导转录因子DVE-1在细胞核内累积。因此，两项实验均表明NuRD复合体参与调控线粒体应激反应。 进一步实验观察发现，在线粒体ETC活性降低时，NuRD复合体组分在细胞核中有显著累积，并伴随着组蛋白H3乙酰化（H3Ac）水平明显降低，染色质浓缩凝集，表现为线虫肠道细胞的细胞核变小凝聚（图1）。然而，在NuRD组分缺失的情况下，线粒体应激导致的H3Ac降低被显著抑制，染色质依然保持相对松散的状态（图1）。因此，NuRD复合体参与调控线粒体应激诱导的染色质重塑。但是，NuRD复合体是如何感受到线粒体应激信号的呢？  图1. NuRD复合体组分lin-40突变体抑制线粒体应激诱导的染色质重塑 研究人员推测：线粒体功能下降后，可能是因为TCA循环中citrate的水平降低，导致acetyl-CoA的合成下降。Acetyl-CoA是线粒体关键代谢物之一，它不仅是多种营养物代谢的中间产物，也是细胞脂质合成的前体；另一方面，作为蛋白乙酰化修饰的底物，细胞内acetyl-CoA的水平与组蛋白的乙酰化修饰动态关联。因此，acetyl-CoA含量的减少，可能是导致H3Ac水平降低，染色质结构重塑的原因之一。 Acetyl-CoA本身并不能穿过线粒体膜，而是通过TCA通路中生成的citrate，从线粒体转运到细胞质中，在ATP柠檬酸裂合酶（ACLY）的作用下生成acetyl-CoA 【9】。另外，乙酸（acetate）在酰基辅酶A合成酶（ACSS2）作用下和丙酮酸（pyruvate）在丙酮酸脱氢酶（PDH）的作用下也能提供细胞需要的acetyl-CoA 【10, 11】。因此，通过分别回补acetyl-CoA合成通路的前体代谢物citrate、acetate和pyruvate，不仅可以抑制线粒体应激状态下NuRD在细胞核中累积，同时抑制了H3Ac水平的降低和染色质的凝聚，并且线粒体应激状态下线虫的寿命也被显著抑制（图2）。因此，线粒体应激后导致的acetyl-CoA水平的下降，通过诱导NuRD复合体调控组蛋白乙酰化水平，重塑染色质结构，进而延缓线虫衰老。  图2. 回补acetyl-CoA的前体代谢物抑制线粒体应激诱导的寿命延长 另一个有意思的发现是，虽然回补acetyl-CoA的前体可以抑制线粒体应激诱导的表观调控，但却并不能挽救线粒体功能下降后导致的机体耗氧量降低及虫体变小的表型。因此，在机体发育和衰老过程中，线粒体的能量产生、代谢合成以及信号传导是由不同通路调控的。 总的来说，这项研究揭示了acetyl-CoA通过NuRD复合体整合细胞内代谢水平和机体营养摄取，利用表观调控影响机体寿命的分子机制。该研究也进一步证明了线粒体作为代谢和信号转导中心在调控表观基因组及衰老过程中的重要地位，为利用营养代谢调控机体衰老和治疗衰老相关疾病提供了新的思路和理论基础。  图3. 线粒体代谢物乙酰辅酶A通过NuRD复合体调控表观基因组并影响寿命 据悉，田烨课题组的博士研究生朱頔和助理研究员邬雪影为该论文的共同第一作者，田烨研究员为该论文的通讯作者。中国科学院遗传发育所汪迎春研究员课题组和上海交通大学精准医学研究院卞迁教授课题组也参与了该研究工作。 田烨课题组主要探索衰老以及衰老相关疾病中线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt) 的调控机制，该课题组2018年在Cell发表论文，报道了发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应（Cell丨田烨组报道Wnt介导神经细胞到肠道的线粒体稳态调控——蔡时青点评）。 温馨提示：有兴趣加入田烨课题组做博后的请联系ytian@genetic.ac.cn。 原文链接： https://advances./content/6/31/eabb2529 延伸阅读：  参考文献 1. N. S. Chandel, Evolution of Mitochondria as Signaling Organelles. Cell Metabolism 22, 204-206 (2015). 2. J. L. Feng, F. Bussiere, S. Hekimi, Mitochondrial electron transport is a key determinant of life span in Caenorhabditis elegans. Developmental Cell 1, 633-644 (2001). 3.A. Dillin et al., Rates of behavior and aging specified by mitochondrial function during development. Science 298, 2398-2401 (2002). 4.X. X. Liu et al., Evolutionary conservation of the clk-1-dependent mechanism of longevity: loss of mclk1 increases cellular fitness and lifespan in mice. Gene Dev 19, 2424-2434 (2005). 5.J. M. Copeland et al., Extension of Drosophila Life Span by RNAi of the Mitochondrial Respiratory Chain. Current Biology 19, 1591-1598 (2009). 6.Q. Zhang et al., The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling. Cell 174, 870- (2018). 7.Y. Tian et al., Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPRmt. Cell 165, 1197-1208 (2016). 8.C. Merkwirth et al., Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity. Cell 165, 1209-1223 (2016). 9. K. E. Wellen et al., ATP-Citrate Lyase Links Cellular Metabolism to Histone Acetylation. Science 324, 1076-1080 (2009). 10. G. Sutendra et al., A Nuclear Pyruvate Dehydrogenase Complex Is Important for the Generation of Acetyl-CoA and Histone Acetylation. Cell 158, 84-97 (2014). 11. H. Takahashi, J. M. McCaffery, R. A. Irizarry, J. D. Boeke, Nucleocytosolic acetyl-coenzyme A synthetase is required for histone acetylation and global transcription. Molecular Cell 23, 207-217 (2006). |
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