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美罗培南是抗感染药物，作用机制为：通过其共价键与参和细胞壁合成的青霉素结合蛋白进行结合，有效抑制细菌细胞壁合成，进而发挥抗菌作用。 相对于亚胺培南，美罗培南的效果更加显著，肾毒性更低。美罗培南和 GAGB 受体的亲和性较弱，可减少患儿的中枢神经系统不良反应。 由于这些特点，美罗培南常常用于新生儿的超广谱 β-内酰胺酶细菌感染、重症肺炎、中性粒细胞缺乏性伴发热及细菌性脑膜炎等。 临床中美罗培南用于新生儿的重症感染时，给药频次有每 12 小时 1 次还有每 8 小时 1 次的，那么哪种给药频次合理？本文基于这个问题进行阐述。 美罗培南用于新生儿是超说明书用药 先要明确一个问题，美罗培南的说明书指出：年龄 3 个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南。 所以美罗培南在新生儿科的应用属于超说明书用药。 抗菌药物的超说明书使用是一种在临床上已存在、较普遍的现象。儿童患者超说明书用药超过 50%，尤其多见于新生儿、早产儿、低出生体重儿、各年龄期危重儿和耐药菌感染的患儿。 《新生儿败血症诊疗方案》指南中指出美罗培南可用于新生儿的败血症治疗； 《新生儿细菌性脑膜炎病因、诊断与治疗》指南中指出：院内感染选择万古霉素＋美罗培南，并关注血药浓度的峰谷值；在明确致病菌为肺炎克雷伯杆菌时，应用美罗培南 40 mg/kg，q8 h，疗程至少维持 21d 进行治疗。 给药频次是 Q 8h，还是 Q12h？ 除了超说明书用药的问题，美罗培南的给药频次也有争议。需要结合两个方面来分析何种给药频次比较合理。 一、基于美罗培南的 PK/PD 理论进行分析 美罗培南属于时间依赖性抗生素，评价其抗菌效果的主要参数是血药浓度维持在细菌 MIC 以上的时间即 %T＞MIC。 但美罗培南半衰期较短，普遍认为至少 40%T＞MIC 才能维持其杀菌活性，最近有数据显示 54%～76%T＞MIC 能很好地预测其临床和细菌学治愈；但是也有学者认为 40%T＞MIC 只能达到临床治愈，40%T＞4～5MIC 能更好地达到临床和病原学治愈，尤其是感染高 MIC 值病原菌的严重感染患者，甚至需要考虑达到 100%T＞4～5MIC。 为达到理想的 %T＞MIC，可以增加给药次数或者延长给药时间。 二、基于新生儿的药物动力学特点进行分析 1、吸收：静脉给药，药物可直接进入血液循环，对危重新生儿是较可靠的给药途径。 2、分布：由于新生儿血浆总蛋白和白蛋白浓度均较低，加之新生儿的白蛋白为胎儿白蛋白，与药物亲和力较低，因此当血液药物总浓度不变时，由于药物量增加而使药物作用强度增加和药物半衰期缩短。 3、代谢：出生 2 周内的新生儿肝脏清除药物的能力显著低于成人，仅为成人的 20～30%，且常常由于能量摄入不足、黄疸及心、肺功能不全等病理情况更低。因此早期新生儿的用药剂量不宜过大，否则容易引起中毒；出生 2 周后的新生儿肝脏药物代谢能力逐渐成熟。 4、排泄：由于新生儿体表面积相对较成人小，其肾血流量只有成人的 20～40%，肾小球滤过率仅为成人的 30～40%，肾小管排泄功能也仅为成人的 20～30%，早产儿则更低。因此新生儿尤其是早产儿用药剂量宜小、给药间隔时间宜长。 一般出生 1 周内新生儿尤其是早产儿多主张每隔 12 小时给药一次，出生 1 周后的新生儿肾小球滤过率迅速增加，因此 1 周后新生儿的药物剂量应增加至每 8 小时给药 1 次。 不同机构的推荐 内布拉斯加大学医学中心根据不同年龄和感染类型，有不同的推荐剂量和给药频次： 《热病-桑福德抗微生物治疗指南》中指出： 《中国国家处方集》儿童版与《热病-桑福德抗微生物治疗指南》推荐剂量与给药频次相同，但是特意指出：治疗脑膜炎，每次 40 mg/kg，每 8 h 给药 1 次。 VAN DEN ANKER 等通过研究发现，早产新生儿的清除率要高于足月儿，对于 MIC 值较高（4～8 mg/L）的细菌，40 mg/kg 每 8 小时静脉滴注 4 h 为理想给药方案。 总结：不同人群的药物代谢动力学均存在差异，且因感染疾病的差异需要给予不同剂量美罗培南。 目前国内外缺乏对美罗培南的不同用法用量与不良反应发生的类型与发生率的研究，尤其是新生儿使用美罗培南发生不良反应的研究极少。 在使用时应做到抗菌药物的合理使用，并密切关注患儿的肝肾指标、实验室检查指标及病情的变化，一旦出现新发及严重的不良反应，应立即对症治疗。 参考文献： 1. 张慧芸, 韩丽. 美罗培南治疗新生儿重症细菌感染的疗效及安全性评价 [J]. 中国处方药,2017,15(8):90-90. 2. 中华医学会儿科学分会新生儿学组，余加林，吴仕孝 . 新生儿败血症诊疗方案 [J]. 中华儿科杂志，2003，41（12）：897-899. 3. 曹云，程国强，侯新琳，等 . 新生儿细菌性脑膜炎病因、诊断与治疗 [J]. 中华围产医学杂志，2016，19（12）：881-884. 4. 张红, 金路, 葛卫红等. 不同生理病理状态下美罗培南药动学/药效学差异性研究进展 [J]. 中国感染与化疗杂志,2016,16(1):92-98. 5. 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 张菁, 吕媛等. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(6):409-446. 6. 国家药典委员会. 临床用药须知 (2015 版)[M]. 北京：中国医药科技出版社.2017:1422. 7. 潘鹏玉, 甄健存. 美罗培南在国内外临床指南中的推荐 [J]. 临床合理用药杂志,2015,8(23):180-181. 8. 桑福德著，范洪伟等译. 热病-桑德福抗微生物治疗指南. 新译第 41 版 [M]. 北京：中国协和医科大学出版社，2011:7 9. 中国国家处方集编委会. 中国国家处方集（儿童版）[M]. 北京：人民军医出版社.2013:396 10. VAN DEN ANKER JN， POKORNA P， KINZIG-SCHIPPERS M， et al. Meropenem pharmacokinetics in the newborn[J].Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（9）：3871-3879. 11. 吴小燕, 文晓柯, 李慧等. 美罗培南新发及严重不良反应综述 [J]. 中南药学,2019,17(4):576-579. |
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