你好，肿瘤君不同癌症的共同特征一:异常信号转导正常细胞通常需要配体传递信号，告知细胞何时开始或停止生长。这些信号或配体可以是生长因子和抑制剂
，细胞外基质或细胞粘附分子。这些信号能传递到细胞中，是通过细胞表面的受体而实现的。每个配体可与自身特定的受体结合。受体通常由三个结
构域组成:细胞外配体结合域，跨膜结构域和细胞内结构域。配体与受体胞外结构域的结合，可激活受体酪氨酸激酶，该激酶随之通过磷酸化作用激
活其他蛋白质，即通过磷酸基团的转移实现的。当配体与受体结合时，信号可传达到细胞内区域并激活相关酶，并向细胞核传输一系列信号，告知细
胞何时生长、分裂或停止生长。恶性细胞能够产生诸多促进自身生长的信号，从而在外部生长信号刺激减少的情况下仍然能够分裂。有些细胞能够产
生生长因子，刺激自身的生长。这被称为自分泌机制。例如，胶质母细胞瘤表达血小板衍生生长因子(PDGF)，TGF-a,EGFR。在正常
细胞中，细胞表面受体的产生受基因表达和蛋白翻译的有序调控。然而对于肿瘤细胞而言，突变基因所编码的受体破坏了这种精细和谐的调节。过多
的基因拷贝数被称为基因扩增，进而导致过度转录和多余受体的产生。最终结果是肿瘤细胞表面受体的过度表达，拷贝数高于正常水平，这增加了肿
瘤细胞的潜能，即通过配体与过量受体结合而过度生长。受体表达越多，配体的结合位点就越多。生长因子受体的过表达可导致与配体无关的信号转
导，即受体在没有外来刺激信号作用下仍然保持活跃。受体的构象变化也能导致不依赖于配体的活化。例如截断的表皮生长因子受体突变体，缺失了
许多胞内结构域，但仍具有持续活性。EGFR受体也成为HER1或ErbB1,是受体酪氨酸激酶亚家族的成员。这些受体主要存在于正常上皮
细胞的细胞膜上，这些细胞源自乳腺、结肠和肺等组织器官。EGF受体及其配体起着至关重要的作用，对细胞增殖、分化和存活的调控而言。EG
FR在结肠、直肠和头颈部肿瘤中过表达。当特定的配体与其受体结合时，就会导致受体构象发生变化，从而将特定的信号传递到细胞内部中。例如
，受体酪氨酸激酶被激活，便可启动特定于该受体的信号通路。这种现象称为信号转导。信号转导通路的激活，在细胞质中可产生复杂的级联反应。
使信号最终传递至细胞核，核内调控细胞周期的基因转录活性增强导致细胞增殖旺盛。与癌症相关的主要级联反应之一，时Ras-RAF-mit
ogen激活蛋白或MAP激酶通路。另一条通路是磷脂酰肌醇3-激酶或PI3K/Akt/mTOR通路。这些通路相互连接，与其他信号转导
通路之间纵横交错。任何一条信号通路的失控都有可能出现于人类肿瘤中。一旦信号到达细胞核，转录因子就被激活。随之蛋白质被翻译，如生长因
子。这对于细胞继续增殖是非常必要的。任何生长因子受体信号转导的最终结果都会导致肿瘤细胞DNA复制和细胞分裂。一个肿瘤细胞变成两个。
如果有丝分裂继续，两个变成四个，即具备指数增长潜力。在组织水平，可导致肿瘤生长和肿瘤尺寸的增加。信号转导中的许多成分，是抗癌治疗的
潜在靶点。治疗可以针对配体，受体，细胞内第二信使和负责肿瘤生长的核转录因子。配体在与受体结合之前就可以被中和，此外，直接抑制正常细
胞和肿瘤细胞表面的受体也是可行的。另一种阻断受体的方法，是使用与受体磷酸化相关的小分子抑制剂。二:细胞凋亡受阻细胞凋亡或细胞程序性
死亡是限制细胞增殖的机制之一。如果没有细胞凋亡，就无法控制细胞生长，机体稳态就会难以维持。事实上，这是癌症发生的关键机制之一。癌细
胞的基因改变导致癌细胞的增殖加快，不仅是癌细胞生长加速还会引起癌细胞细胞凋亡受阻，在恶性组织中细胞的死亡也会减少。生理情况下，细胞
发生凋亡是为了清除受损细胞，使再生组织中的细胞数量保持恒定，这对于胚胎发生的意义重大。成人每天平均凋亡的细胞，有500-700亿个
，细胞凋亡的特征是细胞皱缩，线粒体细胞色素C释放，DNA降解为180bp左右的片段，细胞最终碎裂为凋亡小体，随后被吞噬细胞清楚。有
两条途径可以启动细胞凋亡:1死亡受体或外源性途径，由肿瘤坏死因子受体超家族成员的活化所启动，2通过线粒体或内源性途径启动，由DNA
损伤所引发。这两种途径，最终都会引发caspases酶与凋亡抑制剂Bcl2蛋白发生作用。BCL2家族的不同成员，分别具有促凋亡和抗
凋亡的不同特性。在某些恶性肿瘤细胞中，由于抗凋亡蛋白的过度表达，导致细胞有抗凋亡作用，例如IAP蛋白存在于许多种类的癌症中，是预后
不良的标志。此外由于Bcl2的异位，使其在B细胞淋巴瘤中过表达，相反的，促凋亡分子由于突变而失活，这些情形可见于一些胃肠道肿瘤和白
血病中。三:组织浸润和转移正常细胞以可控的方式生长，形成具有特定功能的组织器官。恶性细胞能侵袭邻近的正常组织结构发生扩散或转移。恶
性肿瘤的转移可随时发生。恶性肿瘤细胞从瘤体上脱落，进入血管和淋巴管，然后到达身体的其他部位，引发新的肿瘤。它们侵袭能力的强弱最终会
影响其入侵正常组织的功能。肿瘤转移是多因素参与的过程，包括肿瘤细胞、血管和淋巴管系统之间复杂的相互作用。这些血管的基底膜和细胞外基
质主要由胶原构成。如EGFR信号通路是如何激活和调控肿瘤转移的。当适当的信号进入细胞时，细胞质内一些列复杂事件开始启动。这些事件最
终导致细胞核内调控细胞周期的基因开始转录，细胞生长受到刺激。在上述细胞活化过程中产生一种蛋白质，成为基质金属蛋白酶或MMP。当肿瘤
细胞转移时，可分泌MMP并将其释放至细胞外环境。MMP可降解细胞外基质(ECM),从而使肿瘤细胞穿过肿瘤周围的基底膜，转移至血液或
淋巴系统。当MMP到达血管时，通过酶的作用降解血管的基底膜，从而打开了穿过血管内皮细胞的通道。随后，肿瘤细胞可以迁移到血液和淋巴液
中，通过血管内皮细胞的紧密连接而进入。继而肿瘤细胞通过血道和淋巴道转移到其他组织。众所周知，转移性肿瘤细胞，对将要侵袭的器官有一定
的选择性，但原因尚未明确。肿瘤细胞向待侵袭器官的迁移非常类似于白细胞向机体受损部位的募集。最初肿瘤细胞与内皮细胞的粘附力较弱，肿瘤
细胞沿血管壁滚动，直到作用力更强的化学键形成。一旦肿瘤细胞较为牢固的附着在血管内皮细胞膜上，便离开血管进入组织。但他们当初发生转移
时穿行的通路仍然开放，从而允许侵袭力较弱的肿瘤细胞能通过这些通路侵入组织，继续生长。四:肿瘤的血管生成随着肿瘤的生长，它的大小会达
到一定限度。因此需要额外的血管系统来维持后续的生长。为了达到此目的，肿瘤细胞会分泌某些蛋白质来刺激血管生长进入肿瘤内部和周围，这一
过程被称为血管生成。血管生成的主要途径之一，涉及血管内皮生长因子(VEGF)及其受体家族。VEGF有7种亚型，3种受体可结合不同亚
型。VEGF以多种形式影响血管的内皮细胞。它可以通过激活细胞外激酶和MAP激酶信号传导通路使其增殖。也可以诱导一些列蛋白质产生并破
坏基底膜，使血管内皮细胞可能发生迁移和侵袭。这些蛋白质包括基质金属蛋白酶(MMPs):尿激酶型纤溶酶激活剂(u-PA)及其受体uP
AR与组织型纤溶酶原激活剂。它们使血管通透性增加，血液中的小分子物质可以渗出到血管外。当MMP分泌到细胞外环境，它可以降解细胞外基
质，使促血管生成相关因子到达血管系统。随着细胞外基质的降解，促血管生成因子包括VEGF可以与肿瘤周围血管内皮细胞上的受体结合。随后
发出血管新生信号。VEGF还可帮助新生血管内皮细胞存活，，通过上调凋亡抑制因子而实现的。VEGF还可激活血管内皮细胞，使其表达形成
新生血管所必需的蛋白质。最终的结果是肿瘤中新生血管得以生长。随着这些血管的生长，肿瘤得到额外的营养供应，得以进一步发展。针对VEG
F及其受体的靶向治疗策略已成功应用于临床。参考资料:MolecularOncology12(2018)3–202017FEBSJournal280(2013)5350–5370Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2014.9:1–25https://image.baidu.comUp青青血液 |
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