Mol Neurodegener 重磅综述: 全面总结阿尔茨海默病的分子细胞机制

AD是老年人中最常见的神经退行性疾病，目前发病机制尚未完全阐明，在临床上缺乏有效的治疗手段。厦门大学医学院教授赵颖俊和原美国Sanford Burnham Prebys 医学研究所讲席教授许华曦以及助理教授TimothyHuang最近在Molecular Neurodegeneration（IF 9.599）上发表了题为“Molecular and cellularmechanisms underlying the pathogenesis of Alzheimer’s disease”的综述，详细总结了Aβ、tau、胶质细胞以及多个风险因子在AD发病中的作用机制及最新研究进展，并剖析了近年来AD药物研发不断失败的可能原因，为后续AD的机制研究和治疗手段开发提供了一定的帮助。

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Aβ引起的神经毒性和神经炎症

Aβ多肽是淀粉样斑（也称老年斑）的主要成分，在AD病理进程中对于神经元的损伤和突触的功能障碍至关重要。寡聚化的Aβ（oAβ）被认为是最具有神经毒性的一种Aβ形态，其能损伤长时程增强（LTP）并增加长时程抑制（LTD）。虽然目前仍未完全阐明oAβ引发突触功能障碍的机制，但研究表明其神经毒性被某些神经元的受体调控，例如EphA4、PrPc、EphB2、NMDAR和LiLRB2等均被证明能结合oAβ并转导或抑制其突触毒性。同时oAβ也可以通过改变线粒体功能诱导caspase3激活、ATP下降和ROS产生从而加重突触功能障碍。

神经炎症是AD的另一个病理特征，在大脑中主要表现为小胶质细胞（Microglia）和星形胶质细胞(Astrocyte)的增殖和激活。研究表明oAβ可能通过与胶质细胞上的受体（如TREM2, LRP1, RAGE, TLR4和CD36等）结合而激活胶质细胞。在AD发病早期，激活的小胶质细胞能吞噬和降解oAβ，因而具有一定的保护作用，但是激活的小胶质细胞会过度吞噬突触从而损伤突触功能，同时会释放大量的炎症因子并引起氧化应激，例如TNFα、IL-1β等，这些炎症因子以及oAβ都会激活星形胶质细胞，而激活的星形胶质细胞一方面通过产生APOE促进Aβ的降解和清除，另一方面也会释放炎症因子，从而加重AD的神经炎症。

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tau蛋白病理发生和扩散

tau蛋白是一种微管相关蛋白，其具有稳定微管和帮助轴突运输等生理功能。在病理情况下，一些异常的翻译后修饰，如过度磷酸化、异常截断化等会引发tau蛋白从微管解离并聚集，最终形成神经纤维缠结。最近的研发发现病理性tau蛋白会在大脑中逐渐扩散，这可能与tau蛋白从神经元细胞内向细胞外的释放有关，此外有证据表明小胶质细胞释放的外泌体在tau蛋白的病理性扩散中具有重要作用。与oAβ类似，病理性tau蛋白会激活小胶质细胞的炎症通路，促进炎症因子释放，并反馈影响神经元的信号通路从而加剧tau蛋白的磷酸化。

最后文章还总结了一系列与AD发病相关的风险因素，包括APOE, CD33, BIN1, SORLAand PU.1等风险基因多态性、衰老、环境因素（如细菌和病毒感染）、生活习惯（如睡眠失衡和高盐高脂饮食）等，并探讨了这些风险因素影响AD发病的可能机制。

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总结与展望

到目前为止，仍然缺乏可以有效治疗AD的药物，如何打破这一僵局是未来的难题之一。临床试验不断失败的原因可能与让缺少合适的临床前研究动物模型、治疗时期过晚，以及药物剂量引起的并发症和靶点的无效性等有关。虽然我们已经在多个方面对AD发病的分子细胞机制有所了解，但鉴于AD病理生理学的复杂性，未来在阐明AD的发病机制和开发治疗方法上还有很长的路要走。

作者：赵颖俊课题组等

校审： Victoria、Simon (Brainnews编辑部)

公众号 : brainnews白色世界

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