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卒中是严重危害人类健康的疾病之一，2018年中国卒中负担流行病学调查显示，卒中引起的致残人数在我国已位居首位，在全球流行病学研究调查中居第3位。每年约有80万例的新发卒中患者，其中缺血性卒中占80％-90％，由卒中所导致的年经济损失高达720亿美元。缺血性卒中按照发病原因可分为大动脉粥样硬化型（20％）、心源性栓塞型（20％）、小动脉闭塞型（25％）、其他明确原因型（5％）和不明原因型（30％）。心源性卒中发病机制特殊，其梗死面积、致残率、病死率往往高于其他类型的卒中患者。相关研究显示，合并心房颤动（房颤）的患者发生卒中的风险显著高于无房颤者，在所有缺血性卒中患者中合并房颤者约占12％，心源性卒中近50％的患者合并房颤。在房颤相关缺血性卒中发病后的2周内，再发卒中的风险为8％，而抗凝治疗能显著降低卒中复发的风险。中国房颤注册研究显示，脑卒中高危患者服用抗凝药物的比例仅为10％，远低于欧美国家（50％-80％）。一项来自英国的网络在线调查显示，有95％的医师不确定何时开始抗凝。 目前，缺血性卒中相关指南的二级预防推荐给予抗血小板药物、他汀类药物以及降压药物等。虽然缺血性卒中患者已经明确存在凝血功能异常，但是传统抗凝药物所带来的高出血风险使得急性期抗凝治疗备受争议。Cochrane研究系统评价了纳入24项随机对照研究，共23748例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝药等，Meta分析结果显示，抗凝治疗不能降低急性缺血性卒中患者随访期的病死率和致残率，虽然能降低脑卒中的复发率、减少肺栓塞及深静脉血栓形成，但是被症状性出血所抵消。值得注意的是，Cochrane研究所涉及的23748例患者，应用新型抗凝药物阿加曲班者仅有303例（1.3％），且研究尚未纳入新型口服抗凝药物（NOACs）。临床上关于阿加曲班及NOACs等新型抗凝药物治疗急性缺血性卒中的净效益仍不明确，现将急性缺血性卒中相关抗凝治疗的临床研究进展综述如下。 缺血性卒中的急性期由于血管内皮细胞损伤、血小板活化等原因，会激活凝血系统而导致血液处于高凝状态，Barber等研究显示，在进展性卒中发病24h内凝血酶及D-二聚体水平显著增高。人体凝血过程可分为3部分，即凝血酶原复合物生成、凝血酶原激活和纤维蛋白生成。根据作用靶点部位可将抗凝药物分为四大类：肝素类、维生素K拮抗药、凝血因子Xa抑制药、凝血酶抑制药。 1.1 肝素类 肝素类抗凝药物主要包括普通肝素、类肝素、低分子肝素等。肝素可与抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血过程中的XII、XI、IX、X、II因子，其作用靶点广泛，通过内源性和共同凝血途径发挥抗凝作用。Whiteley等对应用肝素、类肝素、低分子肝素的5项大型随机对照试验共22655例缺血性卒中患者进行了Meta分析，结果显示，并没有证据支持具有高血栓和低出血风险的缺血性卒中患者应用肝素类药物后能够获益。低分子肝素由普通肝素解聚而来，具有分子量小、半衰期长的特点。与普通肝素作用靶点不同，低分子肝素只作用于凝血过程的X和II因子，保证抗凝效果的同时降低了出血风险。Yi等研究对比了阿司匹林和低分子肝素治疗缺血性卒中的短期疗效及6个月的预后，结果发现，在参与研究的1368例缺血性卒中患者中，治疗第10天时有7.89％的患者出现了早期神经功能恶化、2.85％出现了深静脉血栓，低分子肝素组、阿司匹林组短期治疗神经功能恶化、深静脉血栓的发生率分别为3.95％、1.46％及11.82％、4.23％；6个月的远期预后低分子肝素组63.8％，也显著优于阿司匹林组的44.6％。总之，对于肝素类药物目前已进行了多项大型临床试验，但结论尚不统一，缺血性卒中急性期应用低分子肝素抗凝可能会获益。 1.2 维生素K拮抗药 维生素K拮抗药代表药物为华法林。通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，拮抗依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X，广泛抑制内源性、外源性以及共同凝血途径，具有稳定可靠的抗凝效果。华法林治疗缺血性卒中至今已有30年历史，期间多项大型随机对照试验证明了其有效性，尤其适用于心源性卒中。Petersen等最早于1989年进行了一项名为AFASCK的大型随机对照研究，共纳入了1071例合并非瓣膜性心房颤动的患者，并随机接受华法林抗凝、阿司匹林抗血小板以及安慰剂治疗，结果显示，与接受阿司匹林或安慰剂的患者相比，接受华法林抗凝治疗的患者发生卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或其他栓塞并发症的概率显著降低。1992年另一项随机双盲安慰剂对照研究（SPINAF）也得到了相似的研究结果，SPINAF研究共纳入了525例既往无卒中病史的非瓣膜房颤患者，分别对华法林组（260例）、安慰剂组（265例）受试者进行了长达1.8年与1.7年的跟踪随访。最终结果显示，华法林组与安慰剂组分别有4例、19例受试者出现了缺血性卒中，华法林组卒中年发病率0.9％，显著低于安慰剂组的4.3％，因此该研究认为华法林可有效预防卒中的发生。SPAF、SPAF-II和SPAF-III三项随机对照研究分别纳入了1330例、1100例、1044例房颤患者，结果均证实了华法林能有效预防房颤患者缺血性卒中的发生。SPAF研究认为，华法林与阿司匹林均可有效降低合并房颤患者脑梗死和系统性栓塞的风险。SPAF-II研究显示，合并卒中高风险的房颤患者，华法林的疗效优于阿司匹林。SPAF-III研究显示，剂量调整的华法林（目标INR2.0-3.0）预防非瓣膜性心房颤动高危患者卒中的效果最佳。综上所述，华法林可有效降低合并房颤患者的卒中风险，但由于起效慢、不易控制、药效学易受外界环境影响等缺点，临床应用效果不甚理想。 1.3 凝血因子Xa抑制药 该类代表药物有阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等。凝血酶原复合物的形成为凝血过程的关键首要环节，其形成首先需要激活X因子。凝血因子Xa抑制药通过抑制凝血酶原酶复合物的形成，阻断了凝血过程。阿哌沙班是一种强效、可逆、直接、高选择性的Xa抑制药，半衰期12h，主要通过肝脏CYP3A4/5代谢。两项大型III期、随机、双盲、对照试验均证实阿哌沙班能有效预防合并房颤患者缺血性卒中事件的发生。ARISTOTLE研究共纳入了18210例合并房颤的患者，主要终点事件为卒中或发生系统性栓塞事件。结果显示，阿哌沙班、华法林组终点事件年发生率分别为1.27％、1.60％，主要出血事件年发生率分别为2.1％、3.1％，年病死率分别为3.52％、3.94％。提示，在预防房颤患者发生缺血性卒中事件方面，阿哌沙班优于华法林，且不增加出血和死亡风险。另一项研究（AVERROES）纳入了5599例合并房颤但不适合应用华法林的患者，主要终点事件以卒中和发生系统性栓塞事件表示，结果显示，阿哌沙班、阿司匹林终点事件年发生率分别为1.6％、3.7％，主要出血事件发生率分别为1.4％、1.2％，提示在不适合应用华法林治疗合并房颤的患者中，阿哌沙班临床疗效优于阿司匹林，且不增加出血的风险。 利伐沙班通过直接抑制凝血因子Xa阻断凝血过程的共同途径发挥抗凝作用。2011年7月美国FDA首次批准利伐沙班用于房颤患者卒中和栓塞事件的预防。一项大型、随机、双盲试验纳入了合并高卒中风险（CHADS2平均3.5分）非瓣膜性房颤患者14264例，给予利伐沙班20mg/d或调整剂量的华法林（INR2.0-3.0），并进行了长达2年的随访，主要终点事件以卒中和发生系统性栓塞事件表示。结果显示，利伐沙班组、华法林组终点事件年发生率分别为2.12％、2.42％，主要出血发生率分别为3.60％、3.65％，总致死率分别为4.5％、4.9％。提示，利伐沙班治疗合并高卒中风险非瓣膜房颤患者的临床疗效不低于华法林，且不增加出血等不良事件的发生。 依度沙班是由日本研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子Xa阻滞药。艾多沙班可通过选择性、可逆性且直接抑制Xa因子达到抑制血栓形成。一项大型、随机、双盲试验纳入了高危卒中风险合并房颤患者21105例，随机分为高剂量艾多沙班组、低剂量依度沙班组和华法林组，主要终点事件以发生卒中或系统性栓塞表示。结果显示，高剂量组、低剂量组、华法林组主要终点事件发生率分别为1.18％、1.61％、1.50％，主要出血事件发生率分别为2.75％、1.61％、3.43％，总病死率分别为3.85％、4.23％、4.43％。提示低剂量或高剂量艾多沙班治疗合并高卒中风险房颤患者的临床疗效不低于华法林，且能够显著降低出血发生率和病死率。总之，凝血因子Xa抑制药阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班预防高卒中风险合并房颤患者的临床疗效不低于华法林，且不增加出血、死亡的风险。 1.4 凝血酶抑制药 代表药物有达比加群酯、阿加曲班等。内源性、外源性凝血途径最终导致凝血酶原酶复合物的形成，在凝血酶原酶复合物的作用下，血浆中无活性的凝血酶原（II因子）被激活为有活性的凝血酶（IIa）。在凝血酶的作用下，溶于血浆中的纤维蛋白原（I因子）转变为纤维蛋白单体，同时激活XIII因子，使纤维蛋白单体相互连接形成纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，形成血凝块，抑制血液流动。2007年PETRO研究首次对比了达比加群酯和华法林治疗非瓣膜性房颤患者的临床安全性，该研究共纳入502例受试者，并随机接受达比加群酯300mg、150mg、50mg每天两次口服，在此基础上给予阿司匹林81-325mg，或给予调整剂量华法林（INR2.0-3.0）。结果显示，达比加群酯300mg总体出血发生率23％，非常显著高于达比加群酯50mg组，达比加群酯150mg组总体出血发生率18％，也非常显著高于达比加群酯50mg组；系统性栓塞事件主要发生于50mg达比加群酯组（2/107，2％）。基于上述研究结果，PETRO-Ex研究发现，达比加群酯110mg口服、每天2次的剂量在预防卒中和减少栓塞的效益与华法林相似；在预防卒中和栓塞发生率比较，达比加群酯150mg与华法林组分别为1.11％、1.71％，且出血事件发生率与华法林组相似。因此认为，达比加群酯150mg口服、每天2次的剂量在降低栓塞和防止出血事件方面达到最大平衡，临床净效益最佳。另一项开放性临床III期试验（RE-LY）同样证实，达比加群酯在预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或栓塞事件的净效益与华法林类似、甚至优于华法林。 凝血酶抑制药的另一代表药物为阿加曲班。阿加曲班分子量小，不依赖抗凝血酶III，可深入血栓内部，有效抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。在肝脏中经P450系统中的CYP3A4/5代谢，半衰期一般在39-51min，停药后凝血功能恢复快、安全性较高。日本一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了108例发病48h内的缺血性卒中患者，分别给予阿加曲班（发病前2天60mg/d，后3-7天20mg/d）和安慰剂治疗，结果显示，阿加曲班组可显著改善患者神经功能缺损症状，且不增加颅内出血风险。北美一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（ARGIS-1）将参与研究的171例受试者随机分为高剂量阿加曲班组（24支/天）、低剂量阿加曲班组（11支/天）和安慰剂组（0.9％氯化钠液），持续静脉滴注5天，所有受试者在发病48h给予81-325mg阿司匹林，主要终点事件为30天内症状性颅内出血发生率。结果显示，阿加曲班＋阿司匹林联合用药与单用阿司匹林的颅内出血发生率分别为高剂量组5.1％、低剂量组3.4％、安慰剂组0％。近期一项多中心、随机、对照试验（ARTSS-2）对比了rt-PA静脉溶栓联合阿加曲班治疗急性缺血性卒中的有效性与安全性，该研究将90例受试者分为高剂量阿加曲班［3μg/（kg·min），持续48h］联合rt-PA组、低剂量阿加曲班［1μg/（kg·min），持续48h］联合rt-PA组和对照组（单独应用rt-PA），结果显示，3组颅内出血发生率差异不显著，高剂量组、低剂量组与对照组分别为7％、13％、10％；90天mRS0-1分值比较，阿加曲班优于由于单独应用rt-PA组（高剂量组32％、低剂量组30％、对照组21％）。日本另一项回顾性研究分析了阿加曲班治疗心源性卒中的有效性与安全性，该研究将符合标准的2529例患者分为肝素组、阿加曲班组和对照组（未接受抗凝或抗血小板治疗），结果显示，肝素与阿加曲班均可降低卒中死亡风险，且阿加曲班不增加出血风险。 抗凝药物的选用应根据患者的具体情况、抗凝的适应证、药品的特性以及患者的经济能力等因素综合考虑。非心源性缺血性卒中患者多以大动脉粥样硬化型为主，Mohr等多中心、双盲、对照试验研究对比了阿司匹林（325mg/d）和华法林（INR1.4-2.8）治疗非心源性缺血性卒中的效果与安全性，主要终点事件为卒中复发率和病死率，结果显示，华法林组与阿司匹林组终点事件发生率分别为17.8％、16.0％（P＞0.05）。另一项多中心、随机、双盲对照试验对比了高剂量阿司匹林（1300mg/d）与华法林（INR2.0-3.0）用于颅内动脉粥样硬化缺血性卒中的临床疗效，主要终点事件为颅内出血、病死率。结果显示，阿司匹林组与华法林组终点事件发生率分别为22.1％、21.8％。基于上述研究结果，2014年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）缺血性卒中二级预防指南认为，对于非心源栓塞缺血性卒中患者，抗血小板药物在预防卒中复发或其他心血管事件中优于抗凝治疗。心源性卒中患者约50％合并房颤，往往预后极差。因此，中国心房颤动患者卒中预防规范指南（2017）推荐，合并瓣膜病房颤患者（机械瓣术后/风湿性二尖瓣狭窄）优先选用华法林，对于合并非瓣膜房颤患者应根据CHADS2和CHA2DS2-VASC两种房颤脑卒中风险预测模型评估是否适合接受抗凝治疗。CHADS2评分在0-1分的患者为房颤卒中低危人群，但在低危人群中仍有非常高的卒中发生率，CHA2DS2-VASC是在CHADS2评分在0-1分基础上继续细分，目的是筛选出真正不需抗凝的房颤患者。基于新一代非口服维生素K拮抗药物（NOACs）全面的临床效益，指南建议对于合并高危卒中风险因素的非瓣膜房颤患者，华法林或NOACs均可选用，但优先推荐NOACs。与中国指南不同的是，2019AHA/美国心脏病协会（ACC）/美国心律协会（HRS）房颤患者管理指南建议，除中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者，均优先选用NOACs。 心源性栓塞/合并房颤相关卒中患者何时开始抗凝治疗，一直是神经科、心血管内科医师重点关注的问题。在缺血性卒中发病的急性期（一般指发病14天内），卒中复发和出血的风险是最高的。急性缺血性卒中患者血管壁完整性丧失，基底膜和细胞外基质降解，导致血脑屏障遭到破坏和增加缺血脑组织的出血概率。此外，梗死面积、再灌注损伤等多种因素均会增加出血风险。因此，很多临床医师选择延迟抗凝甚至不进行抗凝治疗。基于上述现状，2013年欧洲心脏病协会、欧洲心律协会（EHRA-ESC）根据房颤相关卒中患者梗死面积不同推出了1-3-6-12原则。该原则建议对于TIA患者发病1天、轻型脑卒中（NHISS＜8分）的患者发病3天后、中度脑卒中（NHISS 8-16分）患者发病6天后、重度脑卒中（NHISS＞16分）患者发病12天后开始启动抗凝治疗，但该治疗原则仅基于专家意见，尚缺乏可靠的循证医学证据支持。一项前瞻性观察研究（RAF）纳入了1029例已知房颤或新诊断为房颤的急性缺血性卒中患者，其中接受抗凝治疗766例，仅有93例（12.3％）采用NOACs治疗，Cox回归分析结果显示，最佳抗凝时间在发病后的第4-14天。基于RAF研究结果，2018年AHA/ASA早期管理指南推荐急性缺血性卒中患者在发病4-14天开始进行抗凝治疗。NOACs药物（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和达比加群酯）自2010年起被美国FDA批准用于非瓣膜房颤患者的一级和二级预防，四项大型、多中心、随机、双盲、对照试验均证实了NOACs抗凝效果与华法林相似，而出血风险仅为华法林的约50％，但没有任何一项试验对房颤相关卒中患者进行早期（2周内）抗凝治疗，推测可能原因为早期抗凝的高出血风险。 针对房颤相关缺血性卒中患者应用NOACs抗凝治疗的时机，目前国外有四项大型试验正在进行相关研究，分别是ELAN（瑞典）、OPTIMS（英国）、TIMING（瑞典）和START（美国）。四项研究均按照抗凝时间不同分为试验组和对照组。ELAN研究纳入了2000例合并房颤的急性缺血性卒中患者，试验组根据卒中严重程度给予不同的处理措施，中等及以下程度的卒中患者在发病48h内给予NOACs抗凝药物，重度卒中患者在发病6天后开始启动抗凝治疗，对照组按照EHRA-ESC的1-3-6-12原则进行抗凝治疗。OPTIMS研究纳入了3474例受试者，试验组在发病4天内给予NOACs抗凝，对照组在发病7-14天内启动抗凝治疗。TIMING研究纳入了3000例受试者，试验组在发病4天内给予NOACs抗凝，对照组在发病后的5-10天开始抗凝。START研究纳入了1500例受试者（轻中度缺血性卒中患者1000例，重度卒中患者500例），采用了自适应随机化设计，从2-14天设计了4个预先定义的时间-治疗间隔。这四项研究全部采用了复合终点事件，包括颅内出血、卒中复发、其他栓塞事件以及血管相关死亡等，预计将于2021年得出最终结果。 目前，对于非心源性缺血性卒中的治疗是以抗血小板聚集为主，几项小样本、随机、双盲、对照试验均证实，新型抗凝药物阿加曲班治疗急性缺血性卒是有效且安全的，但仍缺乏多中心、大样本临床数据的支持，临床医师应根据患者具体情况适当选用。抗凝治疗对于心源性卒中患者的一、二级预防至关重要，传统抗凝药物华法林因其强大的抗凝效果在临床中仍不可替代，但随着NOACs的出现，越来越多的大型研究证实NOACs具有与华法林相似的抗凝效果和更低的出血风险，其能否完全替代华法林仍需更多研究检验。何时开始抗凝治疗可使缺血性卒中患者临床获益最大，目前仍不清楚，各国指南与协会建议之间存在较大差异，并且这些建议是基于专家共识而不是试验证据。正在进行的四项大型NOACs试验有助于证实NOACs的安全性及指导抗凝时机的选择，同时也可回答是否应该按照卒中严重程度来调整抗凝药物的治疗时间，以达到最低的出血风险和最大的临床效益。
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